摘要：超临界流体色谱是一种高效、绿色的分离技术，广泛应用于生物、食品医药领域。本文从全球、中国的申请态势、区域分布、申请人排布方面进行分析，结果表明我国超临界流体色谱起步晚，但近来发展迅速。日本、美国全球申请量和影响力遥遥领先，注重在中国的专利布局。中国专利申请量近来迅速增加，但申请质量整体与美、日还存在差距。
关键词：超临界流体色谱；医药；专利
1 引言
超临界流体色谱（supercritical fluid chromatography，简称SFC）是指以超临界流体为流动相，流动相通常为CO2，以固体吸附剂或高聚物为固定相的色谱分离纯化方法。SFC的分离机理是基于各物质在两相间的分配系数不同而得到分离。SFC始于20世纪60年代，由Klesper等[1]首次提出，最初其还仅被认为是一种有效的分析分离方法。近20年来各大公司相继推出大型SFC装置，提高了操控性、精密度、通用性，使得SFC在分析型的基础上，发展出了制备型SFC。
本文通过分析国内外SFC专利的申请与分布情况，梳理SFC专利技术的分支，有助于了解SFC的发展沿革和趋势，旨在为SFC的创新主体提供参考。
2 超临界流体色谱技术专利发展
2.1全球和中国申请量趋势分析
全球与中国的申请量趋势如图所示。最早的SFC专利申请出现在20世纪70年代。中国最早的SFC专利申请出现在1990年。自SFC出现以来，全球专利申请量稳步增长，1998年后进入快速增长阶段。中国首次申请晚于全球近20年，经快速发展，自2008年后步入快速增长阶段，至2016年年申请项数达到顶峰，近十年中国专利申请量逼近全球的年增长量。
SFC专利申请存在一定的周期性，自SFC诞生以来，申请量一直不高，直至1980-1990年，由于填充色谱柱技术的进步，全球SFC专利申请迎来第一个申请高峰。之后申请量回落，直至2000年前后，由于手性分离技术的进步，全球申请量再度迎来稳定的增长。2006年之后由于制备型色谱及硬件技术的革新，全球申请量迎来了历史性的高峰。中国SFC专利申请大致依循全球申请的规律，总体上中国SFC申请的高峰晚于全球2-3年，这表明中国处于追赶者的角色。
2.2全球和中国申请区域分布分析
全球SFC专利申请的区域分布情况如上图所示。美国的申请量最多，占比超过了28%，其次为中国、日本。综合申请量趋势可知，日本、美国很早就开始SFC的研究，中国近年来发展势头很快，在申请量上全球领先。中国专利申请中，来源于中国申请人的占比达到83.3%，日本和美国申请人在中国的申请量约17%，表明中国申请人在中国SFC专利领域占据主导地位。
2.3全球和中国申请人分析
全球申请量排名前五的申请人均来自日本、美国，表明两国在SFC领域占据主导地位。日本、美国的申请量较高的均为企业，其中，岛津的申请量全球遥遥领先，表明其具有深厚的专利技术储备。安捷伦、沃特世也是著名的色谱产品提供商，其在核心技术上均有专利布局。中国申请人后来居上，2000年后申请量增长迅速，但是核心专利较少，主要为SFC应用方法的申请。同时，中国排名居前的申请人主要是科研院所与高校，企业占比并不突出，表明中国企业在SFC领域缺乏足够的竞争力。
3 超临界流体色谱主要技术分支
SFC专利按照技术发展脉络，可分为：分析型SFC，制备型SFC，SFC装置系统与附件等。
3.1分析型SFC
SFC主要目的是用于样品分析，由于超临界流体所特有的强溶解能力、低密度、高扩散性优势，使得SFC在食品医药领域的分析中得到了广泛的应用。早在20世纪80年代，JPS62292744就公开了采用SFC分离维生素K2异构体，之后SFC在食品医药领域的分析应用得到越来越多的关注，CN103558314公开了采用SFC从紫衫醇注射液中测定紫衫醇的方法，与国内申请人专注于中草药、食品中活性成分的分析不同，国外申请人专注于药物合成中手性异构体的分离纯化研究。
3.2 SFC制备型SFC
得益于超临界流体的绿色环保、高效的优点，将其用于食品、医药工业级的分离需求显得尤为迫切。CN205720119公开了一种半制备型超临界流体色谱仪，该仪器可用于生物医药产品的中试阶段和批量生产。为了适应工业化、连续化的需求，研究者提出了模拟移动床SFC，该技术能连续进料，不间断分离，连续收集产品，极大地提高了SFC分离的效率。CN1698925提出了一种四分区的超临界流体模拟移动床色谱装置，具备压力梯度操作模式与改性剂梯度操作模式，可以高效、大规模拆分手性药物外消旋体。
3.3 SFC装置系统与附件
SFC系统主要包括进料装置、色谱柱、检测装置、收集装置等。SFC装置、附件相关专利是SFC专利的重要分支，也是SFC发展的基础。CN2067834公开了一种超临界流体色谱仪附件，其包括微机控制泵单元、进样阀、色谱柱。进入2000年后，SFC装置技术进入了集成化、大型化的发展阶段。US2014217031公开了一种SFC的开床式常压收集装置，其包括气液分离器、收集器臂、转接器。由于信息技术的进步，JP2018136245提出了一种具备显示部、显示控制部、设定受理部的超临界色谱仪。
3.4 SFC的新方向
随着技术的不断进步，SFC呈现了一些新的发展趋势。WO2018173730提出了采用SFC混合制得具有优越的分散、涂布性能的有机电致发光材料的方法。随着精细分析的需求，微型分析色谱得到了更多的关注。GB2475300公开了一种微型SFC系统，该系统包括基板，具有微通道，形成整体色谱柱，可用于复杂混合物的分离。
4结语
中国SFC专利虽起步晚，但经过不懈努力，专利申请量与质量取得了长足的进步。然而我国SFC技术仍存在诸如：SFC中药、食品分离的应用研究过多，色谱柱结构与材料、大型SFC系统、等基础研究不够；企业在SFC上的研发投入和竞争力不足；SFC的新应用、微型化方面滞后等问题。相信随着我国装备制造水平的不断进步，SFC领域研发投入的不断增加，以及技术市场化的推动，我国SFC会取得更为突出的发展与进步。
参考文献：
1 Klesper E，Corwin A H，Turner D A.J.Org.Chem.，1962，27：700~708
论文作者:莫绪飞
论文发表刊物:《基层建设》2019年第16期
论文发表时间:2019/8/29
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