宋康1 褚以德2 胡文博2
（1青海大学医学院2011级硕士研究生 810001)
（2青海省人民医院 810001）
【摘要】 糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因，以持续性蛋白尿和肾功能进行性下降为主要特征。早期发现，早期干预治疗，可以有效地逆转微量白蛋白尿，减少终末期肾病的发生，提高患者的生活质量。
【关键词】糖尿病肾病 蛋白尿 治疗
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0057-02
2010年流行病学研究表明，我国的糖尿病患者人数达9240万，2030年将增值1.8亿元，其中30%-40%的糖尿病患者将发展为糖尿病肾病甚至肾衰竭[1]。
糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是以肾小球血管受损，硬化为主的病变，蛋白尿是其进展的标志，糖尿病早期即微量蛋白尿期，尿中排出微量白蛋白，经过有效的治疗，肾脏病理改变可以逆转。当发展到临床蛋白尿期，即持续出现蛋白尿，肾小球滤过率呈进行性下降，病理损害不可逆转，最终发展到肾功能衰竭[2]。
本文就临床上应用各类药物进一步降低DN蛋白尿的疗效作文献综述，为临床规范、科学的治疗提供有利的借鉴。
1.血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）
肾素一血管紧张素系统是体内一组重要的血管活性物质,主要成分是血管紧张素II(AngII)。AngII可明显收缩肾小球系膜细胞和出入球小动脉,降低肾小球毛细血管超滤系数,减少肾血浆流量,导致肾小球滤过率下降，同时AngII对出球小动脉收缩大于对入球小动脉收缩导致肾小球囊内跨膜压增大,出现蛋白尿。也有人认为是其使AngII引起的系膜细胞收缩减弱,改善了肾小球滤过膜非选择通透性,使大孔变小,尿蛋白下降。还有人认为是其纠正了异常的肾小球内高压水平,使毛细血管壁上非选择性大孔数目减少,引起尿蛋白下降。
2.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
ACEI有效的扩张血管降低循环系统的血压，改善肾脏血流动力学效果，ACEI同时扩张出球小动脉、入球小动脉。通过扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉的作用，减少肾小球内高压、高灌注、高滤过状态，明显降低肾小球内高压，减少尿蛋白的滤过[3]。ACEI阻断血管紧张素II改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性的效应，通过这一作用也能减少尿蛋白的滤过。
ACEI可作为治疗糖尿病肾病的首选药物，可常规使用[4]。曹玉斌[5]临床研究发现联合应用ACEI和ARB对早期糖尿病肾病患者具有更好的肾脏保护作用。
3.PPAR-γ 激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）又称胰岛素增敏剂，是一种配体激活的核受体转录因子超家族成员之一，最初作为降糖药用于临床，它能增强胰岛素的敏感性。临床研究发现，PPAR-γ不仅有降糖作用，还有降低尿蛋白作用。PPAR-γ激动剂对DN治疗作用主要有以下几个方面[6](1)抗炎作用：PPAR-γ激动剂可以抑制多种炎症因子和黏附分子的基因表达，减弱血管和炎症细胞上促炎症转录基因信号传导途径，从而减慢炎症反应。(2)抑制细胞生长因子转录表达。体外实验发现罗格列酮能激活高糖培养液人近端肾小管上皮细胞PPAR-γ受体，从而抑制TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因（PDGF）等表达，同时能抑制纤维连接蛋白表达，从而抑制系膜细胞增殖及ECM增生。研究发现，罗格列酮能明显降低DN尿蛋白排泄率、肾小球滤过率和肾小球滤过分数，改善肾小球高滤过状态。
4.他汀类药物
脂质在肾小球内沉积可引起系膜细胞增殖和ECM增生，低密度脂蛋白（LDL）和氧化LDL（OX-LDL）可以刺激系膜细胞分泌多种细胞因子和炎症因子如TGF-β1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等引起肾内炎症反应。脂质氧化引起氧自由基生成增加，后者可直接引起肾组织损害。MCP-1对足突细胞有直接毒性作用，可引起足突细胞凋亡，损伤肾小球滤过膜，导致蛋白尿。
他汀是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是经典的强效降脂药，它通过减少甲羟戊二酸合成，降低血中总胆固醇（TG）和LDL水平，减少系膜区和小管间质中脂蛋白沉积，减轻肾小球毛细血管袢内压力，改善肾脏局部异常的血流动力学指标。更重要的是，他汀类药物还有非降脂依赖性肾保护作用[7]。他汀类药物还能减轻氧化应激，改善血管内皮功能。
5.免疫抑制剂
临床研究发现，DN患者血清中IL-6，CRP，IL-2，TNF-a等炎症因子水平明显增高，DM病程越长，尿微量白蛋白排泄量越大，炎症因子水平也越高，提示DN病理损害与炎症因子有密切关系[8]。近年来的研究表明，炎症在DN的发生和发展中起着重要作用。韦丽等[9]发现大鼠DN肾组织中MCP-1、TNF-α及TGF-β1表达增加，系膜细胞和基质明显增生，肾小管萎缩，肾间质大量炎细胞浸润，多灶纤维化，尿蛋白增多，给予来氟米特干预治疗后，上述三种炎症因子表达明显降低，尿蛋白减少，证明来氟米特可能通过抑制炎症因子减轻肾脏的病理损害。来氟米特是一种新型的异唑类免疫抑制剂,口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异唑环转化为活性代谢产物A771726,通过A771726在体内发挥免疫调节作用。作用机制主要是:(1)通过抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中的限速酶-二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性,阻断嘧啶的经典合成途径,使淋巴细胞增生受抑;(2)抑制蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活性,影响细胞的信号转导,达到抑制T、B淋巴细胞的增殖和活化,减少免疫球蛋白产生;(3)影响细胞周期的调控,使细胞周期停滞于G1期;(4)通过下调内皮和单核细胞黏附分子的表达来抑制外周血单核细胞的跨内皮游走,从而减少单核细胞在炎症部位的聚集;(5)能减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积,明显减轻肾小球肾炎的病理表现。付宇等[10]对大量蛋白尿的DN在基础治疗的方案中加服来氟米特，治疗4周后尿蛋白、血脂均有不同程度的改善。
陈秋中等[11]对60例临床期DN在基础治疗的方案中加服雷公藤多苷，疗程半年，结果治疗组尿蛋白明显低于对照组。虽然炎症过程在DN发病机制中的意义尚待进一步研究，但免疫抑制剂，尤其是来氟米特、雷公藤等作为DN的综合治疗不失增加了一种新方法。
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6.维生素D受体激动剂
有研究发现缺乏维生素D是慢性肾脏疾病的重要特征，DiaZ等[12]随访了1216例糖尿病患者6年，其中30.7%有糖尿病肾病，48.9%患者维生素D缺乏，36.6%患者维生素D不足。
维生素D从食物获得或皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化而来，经两次羟化反应转化为有活性的1，25-（OH）2D3。其与维生素D受体结合的复合物通过调节矿物质代谢，对肾脏和心血管功能产生复杂的病理和生理作用[13]，许多研究证明，维生素D受体激动剂具有心脏保护、预防心脏动脉血管硬化，保护肾脏减少尿蛋白，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，保护内皮功能作用[14]。维生素D还可以抑制单核细胞趋化蛋白1（MCP1）,转化生长因子β（TGF-β）的产生，减少肾小球硬化及纤维化的发生[15]。Kim等[16]证明了口服维生素D3可以降低已服用RAS系统阻滞剂的2型糖尿病肾病患者的蛋白尿。
7.前列腺E1（PGE1）
前列地尔为前列腺素E1脂微球载体，具有对病变血管特殊的亲和力,在病变组织高浓度聚集,在病变肾小球及血管处发挥靶向作用,直接作用于痉挛的肾小球动脉、平滑肌细胞和系膜细胞,增加肾血流量,降低肾血管阻力,调节肾小球入球及出球小动脉,降低肾小球毛细血管的压力。其扩张血管，能改善肾脏血流量，且有抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，改善微循环，保护血管内皮细胞，防止血栓形成及血管收缩，有效减少了尿蛋白的排出，保护了肾脏的功能，且因脂微球屏障保护下明显减少了前列地尔传统制剂对血管的刺激及炎性反应[17]。
8.舒洛地特
舒洛地特化学名称为葡萄醛酸基葡萄糖胺聚糖硫酸盐，是一种高度提纯的天然葡萄糖聚糖（GAGs）。1994年Solini等[18]最早对舒洛地特治疗DN进行研究，之后国内外学者相继进行了临床研究，大都证实了其具有非依赖于代谢及血流动力学作用的抗尿蛋白的作用。舒洛地特[19]作为一种特异性的糖胺聚糖，为血管内皮细胞提供富含阴离子的硫酸肝素蛋白多糖，保护滤过膜的阴电荷，维持血管壁的选择性通透性，从而抑制尿蛋白排泄。杨绪枫等[20]等证明舒洛地特能降低DN大鼠的尿蛋白排泄量，尤以大剂量组，病理活检结果提示：舒洛地特组肾脏病理损伤明显比模型组轻。
9.结语
在糖尿病肾病蛋白尿的治疗过程中，ACEI和ARB可作为基础的一线用药，以ACEI或ARB作为基础用药，联合其他药物如他汀类药物、维生素D受体激动剂、免疫抑制剂，前列腺素E1，舒洛地特、蛋白尿可进一步降低。但目前对这些药物联合使用情况缺乏大型的研究数据，希望有更多更高质量的研究为DN蛋白尿的治疗提供可靠的依据。
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论文作者:宋康1,褚以德2, 胡文博2
论文发表刊物:《医药前沿》2013年11月第32期供稿
论文发表时间:2014-1-3
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