（1哈尔滨医科大学第五附属医院高干病房 黑龙江 大庆 163000）
（2大庆市第二人民医院 黑龙江 大庆 163000）
【摘要】 目的：观察不同时间联合用药对合并糖尿病高血压患者的降压疗效和血压变异的影响。方法：96例合并糖尿病高血压患者随机分为早晨顿服缬沙坦胶囊和苯磺酸氨氯地平片(A组,23例)、晨服缬沙坦胶囊和晚服苯磺酸氨氯地平片(B组,24例)、晨服苯磺酸氨氯地平片和晚服缬沙坦胶囊 (C组,22例)和晚上顿服缬沙坦胶囊和苯磺酸氨氯地平片(D组,24例)。夜间服药均与睡前2-3h前。服药前及服药后4周均用动态血压仪监测。结果：各组服药前后比较，收缩压/舒张压差异均有统计学意义（P<0.01）。治疗后四组24小时收缩压/舒张压下降值26.0/20.8mmHg、24.0/23.9mmHg、23.8/20.4mmHg及28.2/24.6mmHg。组间比较，夜间平均收缩压下降值D组与A、B、C三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。D组治疗后晨峰血压增高例数较治疗前减低（P<0.05），A、B、C三组治疗前后晨峰血压分布差异无统计学意义（P>0.05）。四组间24h收缩压/舒张压下降值及平滑指数比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：联合用药降压效果下显著，夜间顿服能更有效地控制夜间血压，有血压变异较少的趋势，能更好的控制晨峰血压，且无夜间低血压发生率增加。
【关键词】 糖尿病合并高血压；时间治疗学；治疗结果
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）06-0073-03
Impact of antihypertensive medication timing on degree of blood pressure lowering in patients with essential hypertension and Type-II Diabetes
YU Bo, FU Gui-hua, GAI yong-mei SHI Mu-mu, MU kun, YANG gui-yun, SU Jing
【Abstract】 Objective To observe the effects of antihypertensive medication timing on degree of blood pressure lowering in patients with essential hypertension and Type-II Diabetes. Methods ninety-four patients were randomly assigned to take valsartan and amlodipine together in morning(group A 23 cases), valsartan in the morning and amlodipine in the evening(group B 24 cases), amlodipine in the morning and valsartan in the evening(group C 22 cases), valsartan and amlodipine together in evening(group D 24 cases). ABPM was performed before and after 4 weeks treatment. Results BP was significantly reduced in 4 groups (P< 0.05). The BP reductions during nighttime and morning blood pressure surge after treatment in group D was significant more than those in group other groups (P< 0.05). SI of 24 hours SBP/DBP were similar among groups at both baseline and after various treatment regimens (P >0.05). Conclusion There is a trend in better BP lowering and less BP variability when two medications are administered at bedtime.
【Keywords】Amlodiipine ；Valsartan；Combination therapy；Hypertension and type-II diabete
高血压是导致心力衰竭、脑血管意外、肾功能衰竭的主要原因之一。目前研究表明，高血压病患者的心脑血管危险事件及靶器官损害程度，不仅与血压水平有关，还与血压平稳性正相关[1]，血压昼夜节律异常加重脏器损害并伴随血管结构的改变。而在糖尿病患者中夜间高血压、血压非杓型分布等情况十分常见，且与心血管事件密切相关。已有一些临床试验证明在一天中的不同时段、不同组合用药会带来不同的效果[2-3]。不同时间联合用药对合并糖尿病高血压患者降压效果的研究目前国内未见报道，基于此提出了本课题研究。
1.资料与方法
1.1研究对象：选取2012年7月—2014年9月大庆市人民医院干部病房治疗的合并糖尿病高血压患者94例，其中男51例，女43例。
1.2入选标准：符合2005年中国高血压防治指南[4]，符合2级以上高血压标准者且24h动态血压白天≥135/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）、夜间≥120/70mmHg、24h≥130/80mmHg。2型糖尿病参照WHO制定的糖尿病诊断标准（1999）。所有患者均为未经治疗或者不规律用药，血压控制不良者。剔除标准：经临床和实验室检查除外继发性高血压、Ⅰ型糖尿病、不稳定性心绞痛、危及生命的心律失常、严重肝肾功能不全、昼夜轮班者及对2药过敏者。
1.3研究方法：按随机、单盲、平行对照设计，将94例患者分为4组，服药时间早晨为6:00—8:00时，晚为19:00—21:00。A组早晨服苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜，辉瑞制药有限公司）5mg和缬沙坦胶囊（商品名：代文，北京诺华制药有限公司）80mg，B组早晨服缬沙坦胶囊80mg和晚服苯磺酸氨氯地平片5mg，C组早晨时服苯磺酸氨氯地平片5mg和晚服缬沙坦胶囊80mg，D组晚服苯磺酸氨氯地平片5mg和缬沙坦胶囊80mg。服药前和服药4周后均用动态血压监测仪进行24h动态血压监测。记录日间（6:00—7:00时至22：00—23：00时）及夜间（22：00—23：00时至6:00—7:00时）血压，日间每30min、夜间每60min自动测量血压1次。剔除收缩压>260mmHg或<70mmHg，舒张压>150mmHg或<40mmHg和脉压>150mmHg或<20mmHg等无效数值，有效数值读数次数达到监测次数的80%以上。
1.4计算指标：24h平均收缩压/舒张压（24hSBP/DBP）；白昼平均收缩压/舒张压（dSBP/DBP）；夜间收缩压/舒张压（nSBP/DBP）；晨峰血压；夜间血压下降百分率，平滑指数参照中国血压测量指南标准[5]。同时检测治疗前后血尿常规、离子、血糖、血脂、肝肾功能等。
1.5统计学分析：所有结果经统计软件SPSS13.0处理，所有数据用x-±s标准差表示。每组治疗前后比较用配对t检验，四组间计量资料比较用单因素方差分析，率的比较实用X2检验。
2.结果
2.1 一般情况：四组间患者性别、年龄分布，白天、夜间、24h收缩压/舒张压水平、夜间血压下降率差异均无统计学意义（P>0.05）。各组间具有可比性。
2.2 各组治疗前后自身血压的比较（表1）：与治疗前相比，各组白天、夜间、24h收缩压/舒张压差异均有统计学意义（P<0.01）。治疗前/后晨峰血压增高A组12/10例、B组13/10例、C组11/9例、D组12/2例。治疗后A、B、C组晨峰血压分布差异无统计学意义（P>0.05），D组晨峰血压增高例数较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 各组治疗前后血压下降值和平滑指数（表2）：各组治疗前后夜间血压下降值D组与A、B、C三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。各组间白天、夜间及24h收缩压/舒张压下降值及平滑指数比较差异无统计学意义（P>0.05）。
表1 4组间患者情况治疗前后白昼、夜间及24h血压比较（mmHg, x±s）
3.讨论
在长效降压药物出现后，多数患者将所有降压药物在早晨一次性服用。而降压药物作用受到多个因素影响，一项最近的研究显示：在未进行治疗的高血压患者中非杓型血压的比例为38%，而目前常规早上用药控制血压虽然血压水平得到控制，但却使非杓型血压的比例上升至62%[6]。
糖尿病合并高血压患者，由于体内胰岛素抵抗、糖脂代谢和凝血功能异常等共同促进血管内皮损伤和结构重塑，使外周动脉血管顺应性减退，小动脉硬化致外周阻力明显增加，导致血压进一步升高。而血压变异性高、夜间高血压、血压非杓型分布等情况在糖尿病患者中十分常见。2008年国外一项纳入957名糖尿病患者的试验显示，69.2%患者伴有夜间血压增高，在预测心血管疾病死亡率方面，与24小时和白天血压均值相比，夜间血压更具重要的预测意义[7]。
Hermida等[2,8-9]报道替米沙坦睡前服药与清晨服药相比，能产生更有效的夜间血压控制而不损失白昼醒时的功效，而且相应的非杓型血压发生率减少，大大减少了清晨时段的心脑血管事件；氨氯地平似乎独立于给药时间而均匀地降低白昼和夜间血压。而不同时间联合应用钙通道阻滞剂（CCB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗原发性高血压，国内外报道不一致[2-3]，因此不能直接推断出对于昼夜节律异常增高、夜间血压增加明显的合并糖尿病高血压患者的血压调控作用。
本研究显示，治疗前后各组自身对比，白天、夜间、24h收缩压/舒张压均降低，降压治疗有效。治疗后夜间收缩压下降值D组与A、B、C三组比较差异有统计学意义,四组治疗后夜间收缩压/舒张压下降率组间比较，使夜间血压更趋向杓型分布。
当两药夜间联合应用时，在降低晨峰血压方面明显优于其他三组，可能的原因是夜间睡前2—3h服药，既往研究显示夜间顿服降压药物，收缩压及舒张压降压幅度头10h较后14h小，第10-14h降压幅度明显增加，正可有效覆盖血压晨间峰值。而短时血压变异中，晨峰血压的增加与卒中风险密切相关，且独立于动态血压、夜间血压下降。因而，晨起血压的下降可以作为预防高血压把器官损害和心血管事件的新治疗指标。
本研究发现，CCB+ARB联合对并糖尿病高血压患者降压效果显著。夜间顿服可更有效的控制24h及夜间收缩压/舒张压，使血压趋向杓型昼夜节律，并可降低晨峰血压，更有利于防止高血压对心、脑、肾等重要脏器的损害，且无夜间低血压发生率增加。为患者提供一种依从性高、更有效防止靶器官损害的服药方式。
【参考文献】
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[2]Hermida RC, Ayala DE, Fontao MJ, et al. Chronotherapy with valsartan/amlodipine fixed combination: improved blood pressure control of essential hypertension with bedtime dosing. Chronobiol Int, 2010, 27: 1287-1303.
[3]穆春苓，赵翠萍，侯洁宁等. 不同服药方法对高血压患者降压有效性和平稳性的影响. 中华心血管病杂志， 2009,37: 1010-1013.
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[5]中国血压测量工作组. 中国血压测量指南. 中华高血压杂志, 2011, 19: 1101-1115.
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[9]Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Chronotherapy of hypertension: administration-time dependent effects of treatment on the circadian pattern of blood pressure. Adv Drug Deliv Rev, 2007, 59: 923-939.
论文作者:遇波1,付桂华1,盖咏梅2,牧坤1,苏静1,杨桂云
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第6期供稿
论文发表时间:2015-6-26
标签：血压论文; 夜间论文; 收缩压论文; 高血压论文; 地平论文; 统计学论文; 糖尿病论文; 《医药前沿》2015年第6期供稿论文;