（1.2.安徽省安庆市安庆医药高等专科学校 安徽安庆 246052；
3.正大天晴药业集团股份有限公司 安徽安庆 246052）
摘要：目的 研究慢性阻塞性肺疾病稳定期支气管扩张剂的应用进展。方法 通过查阅文献、总结资料等方法，对常见的几种支气管扩张剂在慢阻肺稳定期的应用进行了总结。结果 B2（β2受体）受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱及新型磷酸二酯酶抑制剂、联合用药是常见的支气管扩张剂。结论 支气管扩张剂的研发为慢阻肺患者临床治疗带来了希望，增强了医院治疗的信心，我国目前正在对支气管扩张剂加强研究，今后将会取得更大成果，值得在临床上推广应用。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；稳定期；支气管扩张剂；应用进展
慢性阻塞性肺疾病作为一种沉默的杀手，是一种常见的、可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，原因是气道和/肺泡异常、通常与显著暴露于毒性颗粒和气体相关
【此处有文献引用】：GOLD慢阻肺全球策略 2017报告
慢阻肺的形成因素具有异质性，宿主因素、吸烟对疾病的形成及进展影响巨大。气流受限加重，患者多次急性加重，肺功能急剧下滑，严重危害患者健康。继而死亡，对慢阻肺稳定期患者应用支气管扩张剂能够对延缓肺功能下滑的速率，减少急性加重，提高患者的生活质量，支气管扩张剂是慢阻肺稳定期治疗的基石。本文现就对其分类研究。
目前COPD药物研发管线共包含197种在研药物：单支气管扩张剂、支气管扩张剂联合剂、支气管扩张剂/吸入性糖皮质激素联合剂、吸入性糖皮质激素、抗炎药（非吸入性糖皮质激素）、结构蛋白调节剂、其他药物等
【此处有文献引用2】：Mushtaq，Y.，The COPD pipeline. Nat Rev Drug Discov，2014. 13（4）：253.
1.抗胆碱药物（次序在前面）
它是慢阻肺治疗的基石，通过阻断M型毒蕈碱受体，能充分抑制乙酰胆碱的释放，以达到减少粘液分泌与舒张气管平滑肌的目的，此外经过研究，其还要抗炎作用。短效抗胆碱药物属于非选择性的M型胆碱受体阻断剂，例如异丙托溴铵，持续时间长达7h左右，不良反应小，若长期应用能够改善肺耐受性、呼吸困难症状与肺功能，提高FEV1与PEF。长效抗胆碱药物和M1、M3型受体分离较慢，但和M2受体分离较快，如噻托溴铵，所以属于选择性阻断毒蕈碱受体，效果也强于异丙托溴铵。患者只需一次用药就能达到36h的抑制黏液分泌与扩张支气管作用，所以其具有良好的市场前景。经研究，
【此处有文献引用】N Engl J Med . 2011；364：1093-103.
在3月治疗下，应用噻托溴铵的患者FEV1、用力呼气肺活量分别能提高0.06与0.12L，第一次急性发作时间能推迟100天，多次急性发病人数能降低近20%[2]。慢阻肺患者气流受限主要可逆性因素为胆碱能神经张力增高，当患者年龄较大时，B2受体会降低敏感度，然而胆碱受体却能保持不变，长期服用还无耐药性，所以其有广阔的应用前景。
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2.B2（β2受体）受体激动剂
所谓B2受体激动剂即是对气道平滑肌细胞膜B2受体进行激动，增加细胞中环磷酸腺苷浓度，对蛋白激酶A进行活化，一致肌浆球蛋白磷酸化，造成细胞钙离子下降，发挥出松弛气管平滑肌的作用。现如今该受体激动剂根据作用持续时间可以分为非选择性B2受体激动剂与选择性B2受体激动剂。前者主要是麻黄素、异丙肾上腺素、肾上腺素三种，因为同时兴奋B1受体会导致患者心血管系统出现不良反应，后者的作用持续时间由其亲脂性决定，短效的B2受体激动剂具有很强的亲水性，能够和胞膜B2受体迅速结合，但是亲脂性差导致难以穿过细胞膜，因此起效虽快但作用时间较短，只是用作短期缓解症状的药物。而长效的B2受体激动剂具有很强的亲脂性，例如沙美特罗，能够穿过脂层双分子并进入胞内，起效虽慢但作用时间长，可长期用药。
长效B2受体激动剂当初主要用于慢阻肺、支气管哮喘治疗，它和选择性B2受体激动剂不同，其作用时间、不良反应、耐受性与费用都较低，经过长期研究，其对慢阻肺患者肺功能改善非常有效，能降低急性加重次数。此外经过研究，长效B2受体激动剂能够提高中重度患者一秒钟用力呼气量、改善患者最大呼气流速与PEF、FEV1水平。并且它还有组织平滑肌细胞增生，抑制中性粒细胞活化聚集、炎症介质释放与炎性细胞激活，提高粘液纤毛清除率的作用[1]。其中福莫特罗与沙美特罗能降低患者肺动脉压并提高FEV1且对血氧饱和度与心率无影响。
3.茶碱与新型磷酸二酯酶抑制剂
茶碱对可逆性气道阻塞疾病的治疗历史研究，是支气管扩张剂之一，在临床是常被用于慢阻肺与支气管哮喘。它非选择性的对磷酸二酯酶的活性、环磷腺苷的水解加以抑制，增加细胞中cAMP与cGMP的比值，让细胞内钙浓度减少，并降低钙对刺激剂的敏感度，充分扩张支气管平滑肌。此外茶碱能非选择性对腺苷受体加以抑制，增加患者呼吸机耐力、收缩力、心肌收缩力，减少血管阻力并达到利尿效果。过去茶碱治疗剂量窗窄，导致血浆浓度会深受影响，必须严密监控，此外其舒张气管作用相对较弱，所以临床上很少使用。经研究表明，它不但能舒张支气管，低浓度血浆茶碱能调节免疫与抗炎，而且长期应用能降低慢阻肺患者急性发作频率，增加急性发作间隔时间。虽然它能在患者支气管扩张实验前有效改善FEV1水平，却对实验后改善不明显。每天用400mg茶碱能在1月后显著提高FVC水平，降低痰液白介素含量[3]。新型磷酸二酯酶抑制剂能避免患者血液浓度波动，具有很强的选择性一致作用，疗效明显，降低不良反应。其中西洛司特具有很宽的用药安全窗，不良反应少且具有很好的耐受性，此外，其具有抗炎效果，避免慢阻肺相关肺功能下降，减少急性发作的次数，充分提升患者生活质量。
4.复方制剂、双支扩药
此外还可以将几种支气管扩张剂联合应用，增加支气管舒张效应且降低不良反应。将抗
胆碱药物和B2受体激动剂联用，分别对交感神经与副交感神经产生作用，抗胆碱药物扩张中央大气道为B2受体激动剂进入外周中小气道提供帮助。两种药物相互作用机制可能基于以下：交感神经和副交感神经的支气管扩张作用旁路相互独立，β2受体与M胆碱受体在大小气道中的分布不同，两种受体之间存在相互作用：阻断M胆碱受体可能增强β2受体的活化。【此处有文献引用3】：PulmonaryPharmacology&Therapeutics23（2010）257-267
将糖皮质激素与支气管扩张剂联用，前者用于稳定期，调节B2受体数量，减少B2耐受与脱敏。后者用于急性加重期，其与受体结合，通过生化级联反应，提高糖皮质激素受体对激素敏感度。两者联用可对气流不可逆阻塞以及起到异常炎症加以影响，控制呼吸道黏膜细菌黏附，对纤毛细胞加以保护[4]。但激素会导致肺炎的发生，2017年的GOLD已近不再推荐其作为一线用药，
随着治疗和疾病的进展，未来前言的方向应该是不含激素的双支扩剂，是一种安全、有效的药物选择大多在国内为上市，如茚达特罗/格隆溴铵，2013年9月日本欧洲上市国内未上市，福莫特罗/阿地溴铵临床Ⅲ期研究阶段，维兰特罗/芜地溴铵2013年12月美国上市国内未上市，期望这些药物进入临床，为我国的慢阻肺患者带来福音。
【此处有文献引用4】：Wedzicha，J.A.，et al. N Engl J Med，2016. 374（23）：2222-34.
参考文献
[1]高燕鲁，俞晓滢，满鑫等.稳定期慢性阻塞性肺疾病药物治疗进展[J].山东医药，2016，56（41）：110-113.
[2]王彤兵.雾化剂在慢性阻塞性肺疾病稳定期的作用[J].临床医学，2014，34（1）：31-32.
[3]楼翰健.深吸气量在慢性阻塞性肺疾病患者应用支气管扩张剂联合激素吸入疗效评估中的意义[J].实用医学杂志，2009，25（1）：12-13.
[4]周玉华，毕璠.中医综合疗法治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期呼吸肌疲劳临床研究[J].重庆医学，2011，40（28）：2873-2875.
论文作者:朱金燕1,毛小明2,张成伟3
论文发表刊物:《航空军医》2017年第8期
论文发表时间:2017/6/26
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