湖南省娄底市中心医院肾内科 湖南娄底 417000
摘要：目的：探讨活性维生素D3对维持性血透（MHD）患者铁调素（hepcindin）表达的影响以及对不宁腿综合征、贫血的影响。方法：将38例维持性血透并发不宁腿综合征的患者随机分成治疗组和对照组，治疗组在对照组治疗的基础上加用合理的活性维生素D3进行治疗。结果：治疗组血清iPTH、hsCRP、HBG、IL－6、hepcidin、铁治疗前后比较P＜0.05；治疗后治疗组与对照组比较P＜0.05。血清hepcidin 的表达与血清铁、血红蛋白、hsCRP、IL－6 的表达相关，并且与血清铁、血红蛋白呈负相关，与血清hsCRP、IL－6 的表达呈正相关，且不宁腿综合征的临床症状明显减轻甚至消失。结论：活性维生素D3可抑制维持性血透患者hepcindin的表达，改善维持性血透患者的微炎症环境，改善贫血和不宁腿综合征的症状，为临床难治性肾性贫血提供新的治疗思路，为寻找新的治疗靶点及药物提供基础，改善了维持性血透患者的生存质量和生活质量，减少其住院率、输血率和死亡率，减少血液资源的浪费，减轻患者家庭经济负担，具有良好的社会效益及经济效益。
关键词：活性维生素D3；维持性血透；铁调素；血清铁；血红蛋白
Abstract：Objective：It is to explore the effects of active vitamin D3 on levels of hepcindin in patients with maintenance hemodialysis（MHD），on restless legs syndrome and anemia.Methods：38 MHD patients with restless legs syndrome were randomly divided into two groups：treatment group and control group.Treatment group were treated with active vitamin D3 in addition to the routine medicine treatment to the control group.Results：There were significant differences in levels of serum iPTH，hsCRP，HGB，IL－6，hepcidin and serum iron after treatment compared with those before treatment in treatment group（P<0.05）.After treatment，there were also apparent differences in levels of serum iPTH，hsCRP，HGB，IL－6，hepcidin and serum iron between treatment group and control group（P<0.05）.The level of serum hepcidin is correlated with the level of serum iron，HGB，hsCRP，IL－6.It is revealed that the level of serum hepcidin is positively correlated with the level of hsCRP and IL－6 while negatively with that of serum iron and HGB.It is also founded that the symptoms of restless legs syndrome were obviously relieved or even disappeared.Conclusions：Active vitamin D3 can decrease the level of hepcindin and thus improve the micro-inflammation in MHD patients.It can also improve the symptom of anemia and restless legs syndrome，which provides a new idea for the treatment of refractory renal anemia and lays a good foundation for seeking new therapeutic targets and drugs for the treatment of MHD patients.Therefore，it can prolong survival and improve quality of life of MHD patients by decreasing rate of hospitalization，blood transfusion and death.Besides，it can also reduce the waste of blood resource and lighten economic burden of the patients.It is apparent that it has many social and economic benefits.
Key words：active vitamin D3；maintenance hemodialysis（MHD）；hepcindin；serum iron；HGB
维持性血液透析（MHD）是终末期肾脏病（ESRD）患者血液净化治疗方式之一。活性维生素D3为维生素D3的一种较为重要的活性代谢物，有调节骨的无机盐的作用，口服后迅速被胃肠道吸收，并与受体结合后促进钙和磷吸收、升高血钙水平，它能促进骨骼矿化，降低血浆中甲状旁腺激素水平和减少骨钙消溶，改善骨骼、肌肉的疼痛及骨质疏松。我们前期的研究《维持性血透患者合并不宁腿综合征体内hepcidin的表达》证实伴发不宁腿综合征（RLS）与非RLS的维持性血透患者的血清hepcidin均增高，且均有血清铁的降低，而发生RLS的血透患者血清hepcidin表达较无RLS组明显增高（P<0.05）。不宁腿综合征是终末期肾病维持性血透（MHD）患者很常见的并发症，常常导致睡眠障碍，严重影响终末期肾脏病患者的生活质量。近年研究表明RLS是发生于中脑的多巴胺功能紊乱为基础的神经系统疾病。与铁缺乏密切相关[1]。铁调素是肝脏分泌的一种调节机体铁稳态的一类抗菌多肽[2]。在炎症和感染时，炎性细胞因子可直接刺激肝脏表达合成hepcidin，通过hepcidin负性铁调节作用，抑制单核-巨噬细胞系统铁释放和肠道铁吸收，最终导致低铁血症[2]，诱发贫血和不宁腿综合征。本研究进一步探讨活性维生素D3对终末期肾脏病维持性血透患者铁调素的影响，从而进一步了解患者血清铁的变化以及对贫血、不宁腿综合征的疗效。
1．资料与方法
1.1 一般资料 我们在自己的研究《维持性血透患者合并不宁腿综合征体内hepcidin的表达》的基础上选取38例发生RLS的维持性血透患者随机分成治疗组和对照组。38例患者年龄大于18岁，均在我院血液透析中心接受规律血透等治疗6个月以上，透析充分，近3个月内无出血、无输血，无急性感染、恶性肿瘤、肝脏疾病、血液系统疾病、慢阻肺、严重心力衰竭、急性冠脉综合征及创伤、手术等因素。治疗组男15例，女4例，年龄（51±13）岁，其中慢性肾小球肾炎11例、高血压肾病3例、糖尿病肾病1例、多囊肾1例、梗阻性肾病2例、系统性红斑狼疮1例；对照组男13例，女6例，年龄（49±14）岁，其中慢性肾小球肾炎13例、高血压肾病1例、糖尿病肾病2例、多囊肾1例、梗阻性肾病1例、系统性红斑狼疮1例。两组间性别、年龄、透析龄、原发病构成比差异均无统计学意义（P＞0.05），两组治疗前25羟维生素D均＜10ng/ml，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗方法：治疗组给予活性维生素D3（骨化三醇胶丸）口服治疗，使患者血清全段甲状旁腺激素（iPTH）治疗目标值为150～300pg/mL，并维持治疗16周；对照组未给予活性维生素D3治疗。两组均进行规律血液透析，并补充铁剂、叶酸等，低磷饮食，并根据血钙水平个体化补钙；两组均根据体重补充重组人促红细胞生成素r-HuEPO，均采用透析结束时静脉注射＞ 450U/（kg·周）。
1.3 实验室检测：两组均在治疗前和治疗16周后采血，并在采血当日透析前30min空腹采集，共三份，两份分别送生化室和同位素室，检测iPTH、hsCRP、血清铁、铁蛋白、血红蛋白（HBG）。另一份置－70℃冰箱低温保存。
1.4 血清铁调素和白细胞介素（IL－6）测定采用竞争性同相酶联免疫分析法ELISA定量测定铁调素、IL-6，试剂盒为美国R&D公司，实验操作按说明书进行。
1.5 统计学处理：采用SPSS19.0软件进行统计学分析，所有计量资料均采用均数±标准差（±ｓ）表示，计量资料组间比较采用方差分析检验法进行处理；以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.结果
两组患者治疗前后血清iPTH、hsCRP、HBG、IL－6、hepcidin、铁等变化情况比较见表1，治疗前两组患者血清iPTH、hsCRP、HBG、IL－6、hepcidin、铁水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。
治疗组血清iPTH、hsCRP、HBG、IL－6、hepcidin、铁在治疗前后比较P＜0.05；治疗后治疗组与对照组比较P＜0.05。血清Hepcidin 的表达与血清铁、血红蛋白、hsCRP、IL－6 的表达相关，并且与血清铁、血红蛋白呈负相关，与血清hsCRP、IL－6 的表达呈正相关，且不宁腿综合征的临床症状明显减轻甚至消失。
3.讨论
肝细胞合成和分泌的hepcidin 是控制肠道铁吸收，调节机体铁稳态的体液因子，在慢性肾脏病患者的铁代谢调控中起着重要作用［3］。Fleming 等[4]发现hepcidin 表达增加可出现循环铁降低，肠道铁吸收减少，单核吞噬细胞单核巨噬细胞内铁增加，说明hepcidin 直接抑制贮存铁从单核吞噬细胞单核巨噬细胞的释放，而低水平的hepcidin 加快铁从单核巨噬细胞的释放。 hepcidin 持续高水平最终将导致红细胞生成可获取铁量的减少，导致贫血。反之，hepcidin 表达减少会导致十二指肠铁吸收失调节和铁超负荷，表明肝细胞hepcidin 与肠道铁转运分子表达水平呈负相关。hepcidin 作为一种铁调节激素，其表达除了受饮食铁水平、机体铁状况影响外，炎症、慢性感染、缺氧以及骨髓对红细胞生成信号的反应也影响hepcidin 的调节与表达[5]。
国外有研究证实血清Hepcidin的表达和炎症反应有关联，IL－6 的升高，可能会刺激血清Hepcidin 的表达，最终抑制铁释放，从而产生缺铁性贫血。IL－6 调节血清Hepcidin 的表达，其作用机制是通过与信号传导及转录活化因子3（STAT3）的结合，激活血清Hepcidin 的转录活化因子，从而使血清Hepcidin 的表达增加[6]。血液透析患者常处于慢性微炎症状态，有研究证实慢性炎症因子IL－6 表达和肾性贫血患者血清Hepcidin 的表达呈正相关性，提示慢性炎症可以刺激Hepcidin 表达的上调，从而进一步影响铁的正常代谢，导致了贫血的产生[7]。
维生素D具备钙磷调节之外的重要的病理生理作用：如抗炎、免疫调节、对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RSA）负性调节、抗增殖作用等[8][9]。临床观察证实活性维生素D缺乏与血透患者的生存率有关[10]。
已有研究显示Hb水平与活性25羟维生素D水平呈正相关；活性维生素D缺乏是贫血的独立危险因素之一。活性维生素D可间接增加铁在肠道的吸收而改善铁营养，进而减轻贫血的程度。维生素D 缺乏对肾性贫血的影响可能与使铁调素的表达上调及铁代谢有关[11]。
滕兰波等研究也证实，随着25 羟维生素D水平的降低，Hb、铁蛋白、Alb 水平亦逐渐降低[12]。
本研究应用ELISA 方法测定发生RLS的维持性血液透析患者经活性维生素D3（骨化三醇）治疗前后的血清hepcidin 水平与血清铁、HBG、IL-6的相关性。维持性血透患者在活性维生素D3治疗前hepcidin、iPTH、hsCRP、IL－6明显增高，而血清铁、HBG明显降低。经活性维生素D3治疗后，并发RLS的维持性血透患者血清Hepcidin 的表达明显下调，对血清hepcidin的表达有明显的抑制作用，且与血清铁、血红蛋白、IL－6 的表达相关，并且与血清铁、血红蛋白呈负相关，与血清hsCRP、IL－6 的表达呈正相关，且不宁腿综合征的临床症状明显减轻甚至消失。提示对于维持性血透患者特别是并发RLS的患者给予合理的活性维生素D3治疗使血清hepcidin明显下降，从而增加铁的吸收及转运，进而使血清铁浓度升高，HBG升高，进一步使贫血得到改善。也使hsCRP、IL－6明显降低，加上血清hepcidin表达的下调，进一步降低hsCRP、IL－6，改善微炎症状态，具有抗炎作用，从而改善不宁腿综合征的相关症状，进而改善血清铁的代谢，帮助改善贫血。
我国现尿毒症患者呈每10%的新发病例数上升，维持性血透患者随之逐年递增，由于其并发症多，反复住院率高，每个尿毒症患者每年需耗费大量医疗资源。90%以上维持性血透患者存在肾性贫血，需长期使用EPO及铁剂治疗。贫血控制不佳，可增加患者心血管事件风险，增加死亡率。本研究对活性维生素D3的生理活性进行新的发掘，通过抑制MHD患者血清铁调素的表达水平来改善铁代谢，改善肾性贫血，为临床上难治性肾性贫血患者提供新的治疗思路，为寻找新的治疗靶点及药物提供基础，改善维持性血透患者的生存质量和生活质量，减少其反复住院，减少输血及血液制品的浪费，为社会节约大量医疗资源，降低患者的住院率、死亡率，减轻患者家庭的经济负担，对环境保护、经济社会的可持续发展，具有良好的社会效益及经济效益。
参考文献：
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作者简介：张卓，男，1966年5月出生，湖南娄底，毕业于中南大学湘雅医学院临床医学专业，本科，学士学位，在湖南省娄底市中心医院工作，主任医师，研究方向肾小球疾病，近几年科研情况：参与的课题《呼吸道合胞病毒对足细胞TRPC6、nephrin、podocin和CD2AP分子表达的影响》于2012年在娄底市科技局立项（娄财企指[2012]586号）。负责主持的课题《活性维生素D3对维持性血透患者hepcidin表达的影响》于2014年在湖南省科技厅立项。还参与了其他多项课题的研究；主持的课题《多靶点治疗V+IV型狼疮性肾炎的有效性和安全性研究》于2014年在娄底市科技局立项。
基金项目：湖南省科技计划项目（编号2014sk3160）；娄底市科技计划项目娄财企指[2012]56，娄财企函[2014]1号，娄财企指[2014]618号。
论文作者:张卓,彭亮,王清华
论文发表刊物:《健康世界》2015年18期
论文发表时间:2016/3/2
标签：血清论文; 患者论文; 维生素论文; 活性论文; 综合征论文; 不宁论文; 血红蛋白论文; 《健康世界》2015年18期论文;