（1重庆市第九人民医院骨一科 重庆 北碚 400700）
（2重庆医科大学附属第三医院骨科 重庆 渝北 400700）
【中图分类号】R684.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0345-02
骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）是中老年人较常见的一种慢性疾病。在60岁以上的人群中，患病率达到50%，而在75岁以上的人群则高达80%[1]。随着人口老龄化的到来，我国患有OA的病人越来越多。OA患者轻者出现关节肿胀、疼痛，重者关节畸形、功能障碍，严重影响患者的生活质量，需要长期服用药物药物治疗甚至需要行关节置换。OA已经大量的耗费了患者的经济费用，花费了我国大量的医疗资源。如何治疗OA已经是摆在我们面前一个刻不容缓的问题。因此在这方面的研究也越来越多。据世界卫生组织统计，OA的发病女性多于男性，尤其是在绝经后的妇女中发病率更高，随着年龄的增长而逐渐增加。
OA是以软骨退变、软骨下骨硬化以及骨赘形成为基本的病理改变的慢性关节疾病。OA发生的具体原因目前尚不完全清楚。OA发生可能与年龄、肥胖、炎症、遗传、创伤以及过度使用等因素有关。随着人民生活水平的提高，肥胖的人越来越多。目前肥胖成为了OA患者的一个较重要的因素。
肥胖主要通过两个方面引起OA的发生。首先，肥胖患者体重增加，加重了关节的负荷，增加了关节的磨损，体重每增加一倍，膝关节会增加四倍的受力，同时发生OA而需要行关节置换手术的风险会增加4倍。其次，与肥胖有关的代谢机制也参与了OA的发生。肥胖患者出现脂肪代谢紊乱，从而导致关节局部内环境改变，引起的一系列炎症反应加速了关节软骨的退变及软骨下骨硬化及骨赘形成。肥胖引起的内分泌因素参与OA的发生越来越受到人们的重视，成为目前研究的热点。
1.瘦素与OA的关系
瘦素是由白色脂肪细胞分泌的一种由146个氨基酸组成的肽类激素，分子量为16KDa，也被称为肥胖抑素。大量的研究表明血液瘦素水平与BMI呈正相关，肥胖人群大多存在高瘦素血症。Koskinen等发现在BMI＞30kg/m2患者的关节滑液及软骨中，存在瘦素高表达，且瘦素表达水平与患者关节OA的严重程度呈相关性。
2.瘦素的信号通路
瘦素受体为单次跨膜受体，是Ⅰ类细胞因子受体，广泛存在于机体各种组织、器官中。目前已发现6种同分异构体，即LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LRf，除了LRb为长胞浆受体外，其余均为短胞浆受体。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆因为瘦素受体（ob—LR）属于I型细胞因子受体，其缺乏内在的酪氨酸激酶的活性，需要Janus家族与受体相连的激酶（JAK）的激活，并与信号转导及转录激活因子（STAT）聚合成二聚物，从而启动特定的基因的表达，转录并翻译特定的蛋白质，长受体转导胞内信号主要通过激酶一信号转导及转录激活因子（JAK—STAT）途径，白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子对其有协同作用。而活化的JAK可激活Ras蛋白，同时活化的Ras蛋白作用于Raf激酶，被激活的Raf激酶促使有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）磷酸化，调节基因转录，此途径被称为MAPK激活途径。其次，活化的JAK还可以激活胰岛素受体底物-1（IRS-1），激活的IRS-1使磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）磷酸化，此途径称为IRS-1-PI3K途径。
3.瘦素影响软骨基质降解
瘦素参与OA的发病机制较复杂，目前尚未完全研究清楚。目前较多的研究发现瘦素可能是通过白介素-1β（IL-1β）起作用。Simopoulou等发现瘦素增加OA患者软骨细胞中IL-1β的表达，同时IL-1β进一步促进软骨细胞表达基质金属蛋白酶-13（Matrix metalloproteinases-13，MMP-13）和基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinases-9，MMP-9）。该作用可能是通过一氧化氮途径实现的，一氧化氮供体药物（SNAP）可以浓度依赖性的诱导软骨细胞的MMP-13活性增强。基质金属蛋白酶是软骨退变软骨基质降解的关节酶，MMP-13能特异性的降解Ⅱ型胶原，并且他能促进其他MMP亚型对II型胶原的降解。
凝血酶敏感素金属蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）可能是另一类软骨降解的关键酶。其中ADAMTS-4和ADAMTS-5广泛存在于关节囊及关节滑液中。有研究表明在OA患者的软骨内有高表达的ADAMTS-4和ADAMTS-5，这种ADAMTS-4和ADAMTS-5的升高可能是由IL-1β引起的，同时这种影响能够被细胞因子信号传导抑制因子-3（Suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）抑制。研究显示p38-TAK1-NF-κB信号通路可能参与调节ADAMTS4/5的表达。
4.瘦素与软骨细胞自噬
自噬是真核细胞的一种生命现象，细胞通过溶酶体依耐性降解途径，清除细胞内的代谢废物及自由基等有害成分，维持细胞内环境的动态平衡，影响细胞的生长、增殖、凋亡等。关节软骨是由少量的软骨细胞及大量的软骨基质组成，软骨的修复依赖于软骨细胞的增值、分化及软骨基质的补充。但是软骨细胞的再生能力弱，Vellai等发现，在退变的软骨中，软骨细胞内的细胞器及大分子物质降解，影响软骨细胞的生存能力。Beclinl基因调控的细胞自噬可以清除受损的细胞器降解大分子物质，维持内稳态，减少软骨细胞的凋亡，因此细胞自噬能阻断关节退变。研究发现通过雷帕霉素激活软骨细胞的自噬，可阻止OA中软骨细胞的凋亡。研究发现在OA病人的关节软骨中关节软骨细胞是减少的，并且这种减少可能与细胞的自噬有关系。自噬水平的高低与细胞的凋亡程度成负相关。Jiang等研究发现调节细胞自噬的相关过程可以阻止软骨的退变。自噬有可能是OA发病的关键环节。
最近的研究显示瘦素通过氧代谢产物途径诱导软骨细胞凋亡，瘦素能增加赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase-like，LOXL3），减少特性蛋白双磷酸酶19（Dual specificity protein phosphatase 19，DUSP19）和解偶联蛋白4（uncoupling protein 4，UCP4）。DUSP19、UCP4的增加和LOXL3的减少抑制了OA的发展，LOXL3的降低促进软骨细胞的自噬抑制软骨细胞的凋亡。
Anna发现细胞因子信号传导抑制因子-3（Suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）调节瘦素诱导的软骨破坏，能抑制瘦素对软骨细胞分化及软骨炎症反应的影响。
Zhao等发现瘦素通过激活P53/P21通路，并抑制Sirt1通路抑制软骨母细胞向软骨细胞分化促进其向成骨细胞分化，并诱导软骨母细胞凋亡。李春亮等发现Sirt1在OA中低表达，并与软骨细胞自噬水平正相关，当用白藜芦醇刺激提高Sirt1表达水平后能显著能够显著提高软骨细胞自噬水平，并抑制软骨细胞的凋亡。
总之，瘦素对OA的发病起到了重要的作用。瘦素通过调节软骨基质的降解，影响软骨细胞生长、分化及活性促进OA的发生，其中的作用机制非常复杂，目前尚未完全研究清楚，有待于进一步研究，对于瘦素及瘦素下游通路的研究，有可能为骨关节炎的治疗找到新的靶点。
【参考文献】
[1]孙铁铮，吕厚山.骨关节炎的诊治与研究进展[J].继续医学教育，2005，3：47-56.
[2]王贤波，蒋青．p38MAPK信号转导途径在关节软骨细胞中的激活和作用[J].细胞生物学杂志，2005，27（1）：178-84．
[3]李春亮，李钊伟，秦凤.Sirt1调控软骨细胞自噬在骨关节炎中作用及机制[J].重庆医学2016，45（15）：2118-2122.
论文作者:朱勇军1（综述）,蒋电明2（校审）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年11月第32期
论文发表时间:2017/11/9
标签：软骨论文; 细胞论文; 关节论文; 受体论文; 肥胖论文; 基质论文; 激酶论文; 《医药前沿》2017年11月第32期论文;