1.玉林市第一人民医院药学部 玉林 537000；2.玉林市第一人民医院消化内科 玉林 537000
摘要：目的：探讨研究抗血小板药致上消化道损伤的临床表现及内镜特点。方法：回顾性分析玉林市第一人民医院消化内科86例因服用抗血小板药致消化道出血住院患者资料，根据患者出血前服用抗血小板药物分为阿司匹林组（43例）和双联抗血小板组（43例），比较两组间年龄、性别、既往史、消化道出血方式，内镜下表现的区别，分析抗血小板药物致消化道出血的相关因素、临床表现、Hp感染率、胃镜特征的差异。结果：服用抗血小板药致消化道出血的临床特点：阿司匹林组和双抗血小板组平均年龄比较（50.34±15.03vs59.32±11.33，P=0.002），双抗血小板组平均年龄更高，有显著性差异；与阿司匹林组相比，双抗血小板组既往溃疡史更高（30.2%vs9.3%，P=0.015），幽门螺杆菌（Hp）感染者较多（30.2%vs4.7%，P=0.002），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：长期服用抗血小板药可引起消化道粘膜损伤，年龄、既往溃疡史，Hp感染和联合用药可能是其危险因素；十二指肠溃疡出血、胃溃疡出血和复合性溃疡是其主要临床特点。
关键词：消化道出血，抗血小板药，临床表现，内镜特点
Clinical manifestation and endoscopic features of gastrointes-tinal injuries induced by antiplatelets.
Wei Fenghua1，Lu Shaohuan1，Wang Yi2，Zhou Lijuan1，He Deyi2，Zou Yang1
（1.Department of Pharmacy，the First People，s Hospital of Yulin，Yulin 537000，China）
（2.GI Medicine，the First People，s Hospital of Yulin，Yulin 537000，China）
[Abstract] Objective：To investigate the clinicalClinical manifestation and endoscopic features of gastrointestinal injuries induced by antiplatelets.Methods：A retrospective review of the records of 86 patients with gastrointestinal bleedin-g induced by antiplatelets in the gastrology department of Yu Lin First People'-s Hospital. The antiplatelet agents were divided into aspirin group（43 cases）a-nd the dual antiplatelet group（43 cases）. Comparing the differences in age，ge-nder，previous history，gastrointestinal bleeding and endoscopic performance，th-e related factors，clinical manifestations，Hp infection rate and gastroscopic ch-aracteristics of antiplatelet agents were analyzed.Results：The clinical features o-f gastrointestinal hemorrhage induced by antiplatelet agents was as follows：the average age of the aspirin group and the dual antiplatelet group was 50.34±15.03 vs 59.32±11.33，P=0.002，existed significant differences；Compared with aspirin group，the dual antiplatelet group was higher（30.2% vs 9.3%，P=0.015）and th-e patients with helicobacter pylori（Hp）were more（30.2%vs4.7%，P=0.002），a-nd the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Long-term u-se of antiplatelet agents can lead to mucosal damage，age，past ulcer history，and Hp infection and combination therapy may be a risk factor. Duodenal ulce-r hemorrhage，gastric ulcer bleeding and compound ulcer are the main clinical features.
Keywords：Gastrointestinal bleeding，antiplatelet drugs，clinical manifestations，endoscopic characteristics.
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期和术后使用阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗已成为预防支架内血栓形成和降低心脑血管事件的重要方法。但抗血小板治疗在降低心脑血管不良事件的同时，均不可避免地带来出血并发症，又以消化道出血最重要和最常见，出血已成为冠心病患者死亡的独立危险因素。本文通过回顾性分析我院自2014年1月至2016年12月收治有明确长期服用抗血小板药物史患者消化道出血的临床及内镜表现，以研究抗血小板药物致上消化道损伤的临床及内镜特点。
1资料与方法
1.1资料
收集2014年1月到2016年12月期间，我院消化内科因消化道出血入院的患者，同时符合以下标准：（1）入院时有明确长期（服药时间大于15天）服用抗血小板药物史；（2）住院期间于我院行胃镜检查。上消化道出血诊断标准为呕血、黑便，便血和/或大便隐血阳性。
1.2方法
根据患者服抗血小板药物种类，分为阿司匹林组和双联抗血小板组，分析比较各组间年龄、性别、临床表现、HP感染及内镜下表现的区别。
1.3统计学方法
所有数据均采用SPSS13.0系统进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料间比较采用卡方检验。P<0.05为差异具有显著统计学意义。
2结果
2.1临床基本资料
共收集符合标准的患者86例。服用抗血小板药物包括阿司匹林100mg qd，阿司匹林与氯吡格雷联合用药（阿司匹林100mg qd+波立维75mg qd；阿司匹林100mg qd+泰嘉75mg qd）。阿司匹林组43例，双抗血小板组43例，阿司匹林组平均年龄为50.34±15.03岁，最大为81岁，最小为39岁。男23例（53.5%），女20例（46.5%）。双联抗血小板组43例，平均年龄为59.32±11.33岁，最大为75岁，最小为40岁。男20例（46.5%），女23例（53.5%）.
2.2临床及内镜表现
绝大多数服用抗血小板药物的患者临床上无明显消化道不适的症状。86观察病例中53.5%无腹痛（46/86例）；70.9%无消化不良症状（61/86），仅23例（26.7%）出现反酸、喛气、腹胀、纳差等消化道症状。消化道出血患者中，两组患者均表现为解黑便，呕血，呕血伴黑例，大便潜血阳性等。
内镜表现以消化性溃疡为主（94.2%，81/86例），其中32例胃溃疡；40例十二指肠溃疡，9例复合性溃疡。见表1
2.3阿司匹林组、双抗血小板组的比较
两组基本情况的比较见表2。与阿司匹林组比较，双抗血小板组的平均年龄较大（59.32±11.33岁vs50.34±15.03岁），差别具有显著统计学意义（P=0.002）；Hp感染率较高（30.2%vs4.7%，P＜0.05）.既往溃疡史更多见（30.2%vs9.3%）男女性别比（20/23vs23/20）和解黑便率（95.3%vs88.4%）及大便隐血阳性率（97.7%vs93.0.5%）无显著性差别。
在胃镜表现上，消化内镜检查结果显示，阿司匹林组表现为胃溃疡16例（37.2%），十二指肠溃疡18例（41.9%），复合性溃疡5例（11.6%）。双联抗血小板组表现为胃溃疡16例（37.2%），十二指肠溃疡22例（51.2%），复合性溃疡4例（9.3%）。两组主要表现为十二指肠溃疡和胃溃疡，但无统计学意义（P＞0.05）。
3讨论
动脉血栓形成的主要原因是血小板活化、聚集。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后支架内血栓形成是一种少见但严重的并发症，因此，PCI术后加强抗血小板治疗非常的必要。阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗是预防支架围手术期及术后血栓栓塞事件的常规方案。而阿司匹林等抗血小板药物的应用，在有效降低支架内血栓同时，又可增加出血风险，诱发消化道出血等严重并发症。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍[1]。因此更进一步认识抗血小板药致使消化道损伤的临床特点，内镜下观察损伤特点及其影响因素具有指导意义。在本研究中，服用抗血小板药物的患者消化道出血主要以黑便，呕血，大便隐血阳性为主要表现，内镜下表现主要以消化性溃疡为主（94.2%），其中以十二指肠溃疡为主，胃溃疡其次，复合性溃疡占一部分。
本资料中，两组患者年龄均偏大。抗血小板药相关性胃溃疡常以老年人多发[2]，原因可能为老年人血管硬化致胃粘膜血流减少，黏膜再生能力下调[3]，肝肾血流灌注减少，肝肾功能减退，使得抗血小板药物在体内大量蓄积导致出血。
目前我国广泛应用的抗血小板药主要是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林联合血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂氯吡格雷已经成为PCI术后临床上应用最广泛的干预治疗措施，二药联合应用至少12个月已经成为PCI术后标准的抗血小板治疗方案[4]。阿司匹林作为抗血小板治疗的基石，以其显著的疗效、低廉的价格延用至今。是美国心脏病学院（ACC）、美国心脏协会（AHA）、欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）、中华医学会心血管病分会等各国指南推荐的唯一用于心脑血管事件的一级预防、二级预防，可见阿司匹林在抗栓治疗中的地位。阿司匹林在抑制血小板活化和血栓形成的同时，可损伤消化道黏膜，导致溃疡和出血。其消化道出血的机制主要为抑制环氧化酶（COX）活性，导致前列腺素（PG）生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。另外，阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用而损伤胃黏膜[5]。氯吡格雷是噻吩并吡啶类二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，相对于阿司匹林，氯吡格雷致消化道损伤的机制尚不十分明了，目前认为其不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板释放具有内皮增生和加速修复溃疡的血管内皮生长因子，从而延迟胃溃疡的修复。ADP受体拮抗剂尽管不是胃十二指肠溃疡的直接原因，但可加重已存在的胃肠道黏膜损伤[6]，两者联用相比单用阿司匹林可增加消化道出血风险[7]。研究表明，阿司匹林所致消化性溃疡患者的溃疡愈合后单用氯吡格雷溃疡复发及出血的发生率较联合给予阿司匹林和PPI要高[8]，因此，对阿司匹林导致的消化道溃疡出血者，不建议氯吡格雷代替阿司匹林，而是建议阿司匹林联合PPI[5]。
氯吡格雷是一种前体药，需通过CYP450酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性代谢物而起作用。而PPI抑制CYP450酶中的CYP2C19活性可能会导致氯吡格雷抗血小板作用降低，增加心血管不良事件的发生[9]，不同的PPI对氯吡格雷的影响程度不同，对于具有消化道溃疡或出血等高危因素而必须加用PPI的患者，潘妥拉唑与雷贝拉唑可能是当前相对安全的PPI 制剂。2009 年11 月氯吡格雷制造商提供了最新的研究数据，联合服用氯吡格雷与奥美拉唑患者血中氯吡格雷的活性代谢产物较单用氯吡格雷者减少45%，血小板凝集抑制效果减少47%。因此，应避免联合应用氯吡格雷与奥美拉唑，应避免联合使用的抑酸药物还包括埃索美拉唑和西咪替丁[10]。
在本资料中，双抗血小板组呕血、黑便、大便潜血阳性的患者比例高于阿司匹林组，但两组在临床表现和内镜特点上均无统计学意义。可能与样本数较少有关，有待进一步论证。
总之，氯吡格雷与阿司匹林同样可以引起上消化道的损伤，其中高龄、Hp感染、既往溃疡史和联合服用药物都可能是危险因素。对服用抗血小板药物者，需加强对大便潜血的随访，有条件者可行胃镜检查，以及早发现和干预抗血小板药对上消化道的损伤。在临床实践当中，对于上消化道出血的患者，应询问是否有服用抗血小板药物史，并按照最新的专家建议[11]，尽早在出血后24h内行内镜检查，并给予干预治疗。
参考文献：
[1]Yeomans ND，Lanas AI，Talley NJ，et a1．Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin．Aliment Pharmacol Ther，2005，22：795—801．
[2]谈燕群．非甾体类消炎药相关性胃溃疡的临床特点分析[J] ．中国医学创新，2012，9（26）：128-129.
[3]耿婕，陈树涛，王林．老年冠心病患者肌酐清除率和总胆红素水平临床分析[J] ．天津医药，2011，39（4）：332-334
[4]高传玉，黄克钧，沈玉祥，等．冠状动脉介入治疗后有无肝素方案对临床预后的影响[J] ．中国急救医学，2004，24（2）：92.
[5]抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组．抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）．中华内科杂志，2013，52（3）：264-270
[6]Bhatt D L，Scheiman J，Abraham N S et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of anti-platelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents [J].J Am Coll Cardiol，2008，52（18）：1502-1517
[7]许风雷，殷振江，王国团，等．阿司匹林与氯吡格雷预防或治疗缺血性脑卒中致出血并发症的系统评价[J] ．中国动脉硬化杂志，2017，25（9）：941-947
[8]Sung JY，Lau J，Ching J，et al. Can aspirin be reintroduced with proton pump inhibitor infusion after endoscopic hemostasis? A double-blinded randomized control trial，Gastroenterology，2006，130（Suppl 2）：A44
[9]Juurlink DN，Gomes T，Ko DT，et al .A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel [J].CMAJ，2009，180（7）：713-718
[10]杨肖波，俞丽芬．质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的临床研究及防治策略[J] ．国际消化病杂志，2010，30（5）：293-296
[11]抗栓治疗消化道损伤防治专家组，抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议[J] ．中华内科杂志，2016（55）7.564-567.
论文作者:韦凤华1,卢少欢1,王毅2,周丽娟1,何德义2,邹
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第5期
论文发表时间:2018/4/24
标签：阿司匹林论文; 消化道论文; 抗血小板论文; 损伤论文; 格雷论文; 溃疡论文; 药物论文; 《中国误诊学杂志》2018年第5期论文;