张强 焦光宇
【摘 要】 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与哮喘是呼吸系统常见的疾病，OSAS与哮喘之间关系已成为近年来研究热点，OSAS已成为哮喘诱发及加重的独立危险因素，合并OSAS使哮喘难以控制，临床上忽视OSAS，造成漏诊，影响治疗效果。
【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征； 哮喘； 研究进展
【Abstract】 blocking sleep respiratory pause comprehensive syndrome and asthma is a common respiratory disease, the relationship between OSAS and asthma has become a research hotspot in recent years, OSAS has become induced asthma and the aggravation of independent risk factors, OSAS patients with asthma is difficult to control, clinical neglect OSAS, cause leakage examine, affects the treatment result.
【Key words】 obstructive sleep apnea syndrome; asthma; research progress
阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome， OSAS）是临床上一种常见的、严重危害人体健康的睡眠呼吸调节障碍性疾患, 是指睡时上气道塌陷阻塞引起的呼吸暂停和通气不足、伴有打鼾、睡眠结构紊乱、频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等病征。支气管哮喘（简称哮喘）一种高反应的慢性气道炎症性疾病，表现为反复发作性的喘息、气紧、胸闷或咳嗽症状，常于夜间或清晨发作。OSAS与哮喘是威胁人类健康的常见的呼吸系统疾病，OSAS与哮喘之间关系已成为近年来研究热点，OSAS已成为哮喘诱发及加重的独立危险因素1，合并OSAS使哮喘难以控制，临床上忽视OSAS，造成漏诊，影响治疗效果，而美国哮喘与预防计划协会要求难治性哮喘的患者要筛查OSAS2,本文针对目前OSAS诱发和加重哮喘的研究进行系统阐述。
肥 胖
近年来研究表明，肥胖增加OSAS的患病风险。OSAS和肥胖症常常共存,二者可以相互促进，形成恶性循环。Young等3和 Resta4等研究发现大约有40%的肥胖症患者存在显著的OSAS,70%的OSAS患者是存在肥胖症的。石芳5等人研究认为，随着OSAS患者病情进展，患者的肥胖程度也随之上升，OSAS患者病情与肥胖程度具有良好的相关性。目前研究表明，OSAS引起肥胖的机制有：脂类代谢异常；胰岛素抵抗；OSAS影响摄食异常等。
在哮喘患者中肥胖人群中所占的比例多，在哮喘的急诊中，肥胖或超重的患者所占比例高达75%。近些年大量研究表明肥胖是哮喘的危险因素，肥胖使哮喘加重并难以控制，同时使治疗哮喘药物的疗效降低。Manion6等认为哮喘和肥胖症有体质量效应关系，肥胖症会增加哮喘的危险性和哮喘控制的难度。Moreira7等研究认为体质量增加到肥胖症某一个阈值后明显增加患哮喘病的风险。肥胖也是发展为哮喘的诱发因素，但其基本机制尚不明确。目前已经提出各种假说来解释肥胖与哮喘之间的联系，如常见的遗传倾向、肺功能的改变、全身性炎症过程以及相关的共病症的患病率增加等。
因此，OSAS通过刺激患者肥胖，在诱发和加重哮喘来说扮演着重要角色。
神经和受体机制的影响
OSAS患者在睡眠过程中发生睡眠暂停时有迷走神经紧张性的增加，会导致气道的部分或者完全阻塞，而这时声门也会关闭，患者需要用力吸气对抗声门的关闭，此时增加了迷走神经的兴奋性，迷走神经紧张性的增加会刺激位于主要气道M受体，而M受体收到刺激以后，会导致气管的收缩，进而诱发夜间哮喘发作8，9。OSAS患者夜间GER的发生，导致食道酸浸润，亦可致迷走神经兴奋10。
另一个就是涉及神经反射的两个受体机制：声门受体；喉部受体。这两个受到刺激后，会有强大的收缩支气管的作用1。有研究表明，机械性的刺激喉部黏膜，会导致全肺的呼吸抵抗，进而就导致支气管收缩。另外喉部的刺激也能够兴奋副交感神经，而副交感神经具有收缩气管支气管的功能，在打鼾和睡眠暂停中反复刺激这些神经受体，进而诱导气管收缩11，12。此外，OSAS患者夜间反复呼吸暂停所致缺氧及高碳酸血症可刺激外周颈动脉化学感受器，兴奋迷走神经，增加气道对刺激物的反应。以上机制可导致哮喘的发作。
胃食管反流（GER）
在OSA患者中GER的患病率是明显增加的。在发生呼吸暂停时，会使腹部压力增加，而胸腔内压力下降，导致食管返流发生。同时睡眠暂停发作时，自主神经发生兴奋，引起胃扩张，胃蠕动减慢，食管扩张肌一过性松弛，也会发生返流，而胃食道反流时酸性胃液进入气道刺激并损伤气道粘膜，产生化学性炎症，导致肺功能下降、 气道高反应性从而诱发或加重哮喘13。另外GER还可通过刺激食管黏膜酸敏感受体兴奋迷走神经,反射性引起支气管痉挛,从而诱发或加重哮喘。
局部气道炎症
OSAS与上气道和下气道的炎症相关,在打鼾或者呼吸暂停时，机体会产生用力吸气，这样会产生一个高负压，来对抗关闭的气道，这个高负压就会在气管粘膜上产生一个机械性的刺激。上气道反复的机械性的刺激就会使鼻粘膜和咽部黏膜产生炎症,在OSAS患者的鼻粘膜中，已发现有多形性白细胞和血管活性肽的增加。同时，研究发现OSAS患者呼出气NO含量以及诱导痰中中性粒细胞含量均较正常人增高14，也提示OSAS患者存在上气道炎症。哮喘本质上是气道炎症，气道炎症不仅影响气道的管径，气流流速，还潜在影响气道高反应性，增强支气管痉挛的易感性。因此，在OSAS患者中，局部的气道炎症可以诱发哮喘。
系统性炎症
在睡眠暂停时，氧饱和度降低，进而诱导氧化应激，产生系统性炎症。在成年人OSAS患者中，C反应蛋白升高，并且CRP升高的程度与OSAS严重性成正比15，相关实验证明，OSAS患者在进行一个月的CPAP治疗后，CRP水平显著下降，进一步提示OSAS患者的CRP升高16。此外，OSAS诱导的氧化应激也升高了IL-8、TNF-α，而它们本身就是炎症介质17。最后这些炎症介质混合在一起，共同促进全身炎症反应，从而诱发和加重哮喘，使哮喘难以控制。
心功能不全
有动物实验表明，阻塞睡眠障碍的狗可以发展为左心功能不全18，19。其机制是：高碳酸血症、反复缺氧、压力反射抑制会让夜间血压波动较大，导致交感神经活动增强，交感神经节后纤维通过释放递质去甲肾上腺素,发挥正性变力、变时和变传导作用,引起兴奋心脏，如心率增快，心肌收缩力增强，心肌耗氧增加，导致血管内皮损伤，心肌供氧减少，可发展为心功能不全。心功能不全进一步导致肺血管压力增高、肺间质和肺泡水肿，使肺的顺应性下降和外周气道阻力增高。此外，肺水肿通过刺激迷走神经反射致支气管收缩，增加气道阻力。由于气道阻力的增加，使得气道高反应性，进而诱发哮喘发作。
血管内皮生长因子（VEGF）和气道血管再生
VEGF是一种对低氧很敏感的刺激血管生长的糖蛋白，OSAS患者有VEGF的升高，且升高程度与呼吸暂停指数（AHI）严重度及血氧饱和度下降的程度成正比20，21，VEGF在OSAS患者中升高的可能机制是：(1)0SAS患者反复夜间缺氧促进HIF-la调控基因表达，VEGF作为HIF-1a的靶基因，表达升高22；(2）缺氧诱导有丝分裂因子是新近发现的与肺部疾病密切相关的炎症因子，其产生的原因之一是缺氧，它能够促进VEGF表达增加；（3）0SAS患者反复出现的间歇性缺氧可增加IL-6，而IL-6可以通过激活STAT3信号转导通路上调VEGF的表达23。此外，OSAS患者在氧化应激反应中产生的肿瘤坏死因子(TNF-a)、氧自由基、内皮素，也可以增加VEGF产生。VEGF在支气管哮喘的发病机制中，不仅导致哮喘患者血管重塑，并对支气管的炎症和高反应性有着促进作用24。因此OSAS患者通过刺激VEGF的表达增多参与诱发及加重哮喘。
瘦 素
瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，具有广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，减少能量摄入，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。瘦素不仅可以调节体重，而且瘦素本身也是一种促炎性细胞因子。它能够刺激IL-6、TNF-α等炎症因子的释放。相关研究表明，在OSAS患者血清中的瘦素水平比没有呼吸暂停的同等体重的肥胖者的高。且在OSAS患者中瘦素受体水平和AHI之间存在显著的负相关。Sanner等发现CPAP治疗能够减少AHI的次数，也发现CPAP治疗也能够减少瘦素水平25。
瘦素在哮喘的病理生理中扮演重要的角色。Guler等人发现有哮喘的孩子与健康的孩子相比，瘦素水平较高26。相关小鼠实验也证明，高的瘦素水平会导致血清中IGE 和气道高反高应性，进一步说明瘦素在激活肥大细胞中有着重要作用，肥大细胞激活后，会进一步释放IGE，组胺等物质，诱发和加重哮喘。而OSAS患者通过血清中高水平的瘦素，诱发和加重哮喘。
结 语：
综上所述，OSAS与哮喘有很大的相关性，OSAS可以进一步诱发和加重哮喘的发生发展。因而，在诊断治疗哮喘同时，应该考虑患者是否伴有OSAS，进一步对症治疗，一方面可以缓解OSAS引起的低氧血症和高碳酸血症，减少患者夜间阻塞症状，另一方面也可以治疗哮喘疾病，提高药物疗效，促进患者尽快康复。
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论文作者:张强,焦光宇
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期
论文发表时间:2016/7/18
标签：哮喘论文; 患者论文; 气道论文; 炎症论文; 受体论文; 迷走神经论文; 肥胖论文; 《中华临床医师杂志》(电子版)2016年4月第7期论文;