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摘要：心衰（HF）作为一种难治性心脏疾病，需要长时间药物治疗，预后差，死亡率高，严重危害患者的生活质量和生命健康。而心力衰竭尤其是慢性心力衰竭需要长期的药物治疗。本文通过从治疗心衰药物的发展阶段出发，综述慢性心力衰竭的药物治疗的机理以及疗效的侧重点，展望心力衰竭药物治疗的未来发展方向。
关键词：心衰；药物治疗；进展
心力衰竭（heart failure）简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。慢性心力衰竭是指持续存在的心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿。慢性心力衰竭是各种病因所致心脏疾病的终末阶段，是一种复杂的临床综合征，主要特点是呼吸困难、水肿、乏力，但上述表现并非同时出现。一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他代偿机制参与，常伴有静脉压增高导致的器官充血性病理改变，可有心房、心室附壁血栓和静脉血栓形成。成人慢性心力衰竭的病因主要是冠心病、高血压、瓣膜病和扩张型心肌病。慢性心衰的治疗已从利尿、强心、扩血管等短期血流动力学/药理学措施，转为以神经内分泌抑制剂为主的长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。
上世纪50-60年代开始应用利尿剂和地高辛治疗心衰，心衰的症状得以有所改善，此后的半个世纪心衰的治疗经历了3次重大转变。
1. 第一阶段：血液动力学阶段（上世纪70-90年代）
这一阶段临床上认为心衰是心肌收缩力减弱，心脏前后负荷压力、容量及阻力增加的结果，通过改善血液动力学进行治疗，主要治疗药物：正性肌力药物、血管扩张剂、利尿剂。
1.1正性肌力药物：多增加心衰患者死亡率
1991年发表在NEJM上的PROSIME研究1088例NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级慢性心衰患者随机接受米力农或安慰剂治疗，随访6个月，结果发现米力农组患者血流动力学参数得到了改善，但是死亡率确较安慰剂组增高了28%。正性肌力药物中只有地高辛不增加心衰患者的死亡率（参考DIG试验）。
1.2血管扩张剂：不能使心衰患者获益
非二氢吡啶类长效钙拮抗剂氨氯地平的PRAISE1、2试验表明，其不仅不能改善心衰患者预后，还可激活RAAS和交感神经系统，有可能促进心肌重构和心衰发展。长期使用会增加患者病死率，因此不适宜长期用药。
1.3利尿剂：可改善心衰症状，无改善预后的证据
利尿剂在急性失代偿中以及中度和重度心衰的长期治疗中不可或缺。本质是一种对症疗法，但是无已证实的预后获益证据。所以可以使用最低剂量来维持稳定性患者的正常血容量。
1.4小结：血液动力学阶段——症状改善，死亡率未减少
2.第二阶段：神经体液阶段（20世纪90年代至2010年）
这个阶段认为RAAS和交感神经系统的过度激活导致心肌重构，是心衰发生和发展的主因，通过抑制过度激活的神经内分泌系统治疗。药物有阻断RAAS的ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂和阻断交感神经的β受体阻滞剂
既往的基础研究已经证实，RAAS和交感激活在心衰发展中起重要作用：高血压等危险因素造成初始的心肌损伤；RAS和交感神经系统过度兴奋，导致神经内分泌和细胞因子激活，进而促进重构，加重心肌损伤和心功能恶化，二者间的恶性循环，长期影响心肌功能，时心功能失代偿，导致心衰的产生。因此，阻断神经内分泌（主要为RAAS和交感）过度激活是防治心衰的关键。
2.1 ACEI：临床研究一致证实ACEI可降低心衰死亡和住院风险
CONSENSUS研究、SOLVD治疗研究、SOLVD预防研究、Overview研究、ATLAS研究等均证实ACEI可降低心衰死亡和住院风险。另外，一项纳入了32项随机、安慰剂对照、研究周期至少8周的ACEI临床研究的荟萃分析，采用意向处理评估总死亡率，和因心衰住院或死亡的情况。发现：CEI组，总死亡率降低了23%，因心衰住院或死亡降低了35%。
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2.2 β受体阻滞剂：众多研究一致证实可降低心衰死亡和住院风险
临床研究荟萃分析证实治疗心衰非常有效：22个随机对照试验的荟萃分析，共包括10135例患者，结果发现β受体阻滞剂组的全因死亡率下降了35%，心血管死亡率下降了40%，心脏性猝死率下降了45%。
2.3醛固酮拮抗剂：螺内酯降低心衰患者的全因死亡率30%
一项纳入了1663例患者、15个国家，195个中心的研究，随机双盲分组，发现小剂量螺内酯降低心衰全因死亡率30%（P<0.001），螺内酯组减少因心衰住院患者人数30%（P<0.001），因心死亡和住院的复合终点减少32%（P<0.001）。另外，EMPHASIS-HF研究也表明：醛固酮拮抗剂使NYHA Ⅱ级且LVEF小于等于35%的心衰患者显著获益。
心肌重构很重要的一个过程是心肌纤维化，而醛固酮在心肌纤维化过程中起着很重要的作用，而其他的治疗药物，即使是应用RAAS阻滞剂+β受体阻滞剂治疗后，醛固酮依然会产生。
2.4小结
神经体液阶段：预后改善，病死率仍较高，但是心衰治疗情况仍不乐观：虽然近三十年心衰死亡率降低了50-80%，但是，根据2011英国国家心血管预后研究所（NICOR）心衰审计报告的结果，我们发现，心衰患者出院后1年全因死亡率高达33%，即使应用RAAS阻滞剂+β受体阻滞剂治疗后，1年全因死亡率仍超过20%。而慢性心衰患者5年病死率在50%左右。因此，心衰的治疗依然需要更多的研究，需要寻求其他的治疗药物。
3.第三阶段
整体调节和多靶点作用阶段（目前）这个阶段认识到单纯应用神经内分泌阻滞剂存在局限性，通过神经内分泌和多靶点整体调节来进行治疗。采用药物包括降低心率（依伐布雷定）、神经内分泌调节剂（LCZ696）、多靶点药物（如中药芪苈强心胶囊）
3.1 依伐布雷定（SHIF研究）
单纯降低窦性心律自从2010年的SHIF研究证实其有效（降低主要复合终点18%），2012年即被欧洲指南推荐，2014年开始被国内指南推荐使用，依伐布雷定已于去年在中国和美国上市。在这里要注意依伐布雷定与β阻滞剂的差异：依伐布雷定是特异性心脏起搏电流抑制剂，不影响房室传导；而且其只是单纯降低窦性心律，对血压无影响、不影响心肌收缩率。
3.2 LCZ696
一个新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂PARADIGM研究结果表明：LCZ696成倍增加了RAAS抑制剂对心衰患者心血管死亡的疗效，而且不良事件较少、较轻。
3.3 多靶点药物治疗
如中药芪苈强心胶囊被评为JACC年度优秀论文的芪苈强心胶囊研究表明：试验组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增加（将近一半）。
3.4 小结
整体调节和多靶点作用阶段——治疗更优化，预后进一步改善
4.展望
一段时期内，虽然心衰的治疗有了明显的进步，但因为患病率居高不下，临床治疗效果较差，以及治疗费用昂贵，使其仍然成为一项威胁人类身体健康的重要课题。因此，必须采取预防性的措施有效地减轻此项疾病的负担。药物疗法在心衰的治疗中仍然是最基础的部分。单纯用药疗效有限，未来多要联合治疗心衰。未来慢性心衰治疗可能推荐的药物：改善预后药物：β受体阻滞剂、LCZ696、醛固酮拮抗剂、伊伐布雷定、中药如芪苈强心胶囊；改善症状的药物：利尿剂、地高辛；其他有效药物：ACEI/ARB、肼屈嗪+硝酸异山梨酯；未来慢性收缩性心衰的基本方案：β受体阻滞剂、LCZ696、醛固酮拮抗剂组成的“金三角”。
参考文献：
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[2]充血性心力衰竭的诊治进展研究。刘鸿艳。临床医药文献电子杂志，2017（30）：5925。
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[5]美托洛尔与卡维地洛治疗慢性心力衰竭临床效果探讨。王燕芳，王海峰，赵炜祎，韩雅君。中国实用医药。2017（14）：99-100。
第一作者：石丽 1974年出生，大专，主管护师。
通讯作者：丁国亮，男，1974年10月出生，辽宁，本科，主任医师，医疗副院长 研究软伤理疗。
论文作者:石丽,丁国亮,王灵俐
论文发表刊物:《健康世界》2018年15期
论文发表时间:2018/8/27
标签：心衰论文; 心力衰竭论文; 阻滞剂论文; 患者论文; 死亡率论文; 药物论文; 心肌论文; 《健康世界》2018年15期论文;