二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的首选，是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药[1]。乳酸是糖酵解中间代谢产物。二甲双胍通过抑制线粒体内乳酸向葡萄糖转化，引起乳酸堆积[3]。二甲双胍在肝脏抑制糖异生酶，使乳酸代谢通路受阻。二甲双胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸代谢，导致在某些特定情况下（ CKD、心功能不全、缺氧性疾病、高龄、应用造影剂等）可引起血乳酸水平的升高，甚至乳酸酸中毒[2]。
二、病史简介
患者男，78岁，10+年前发现血糖升高。长期规律口服“二甲双胍0.5g tid”。3天前无明显诱因出现饮食欠佳，每日食量减半，伴解黄色稀便，每日2-3次不等。8小时前感浑身乏力不适，伴言语不清、神志恍惚。感恶心，呕吐少量胃内容物2次。随机末梢血糖1.6mmol/l，立即予50%葡萄糖20g静推、10%葡萄糖250ml静滴 ST后症状明显缓解。有“慢性支气管炎”30+年。“痛风性关节炎”20+年。近3天饮食欠佳及腹泻均未停止服药。“原发性高血压”10+年，规律服“盐酸贝那普利10mg qd”。1+年前体检时发现肌酐升高、前列腺特异抗原升高，确诊“前列腺癌”。对“磺胺”过敏。吸烟20+年，已戒烟20+年。偶饮酒20+年，已戒酒20+年。入院床旁血糖11.0mmol/l。钾 5.54mmol/L↑，二氧化碳结合力 10.4mmol/L↓，尿素氮 28.68mmol/L↑，肌酐 699.0μmol/L↑，估算肾小球滤过率 6ml/min/1.73m2↓，半胱氨酸蛋白抑制剂C 4.87mg/L，β羟丁酸 0.06mmol/L，B-型脑利钠肽 374.70pg/ml↑。白细胞 6.88×10^9/L，红细胞 2.80×10^12/L↓，血红蛋白 90.0g/l↓，血小板 208.0×10^9/L，中性粒细胞百分比 79.4%↑。
三、分析与讨论
1、治疗方案分析
乳酸性酸中毒以临床出现明显的代谢性酸中毒，循环血中乳酸增高为判断标准。当动脉血pH＜7.35，血乳酸浓度＞5mmol/L，AG＞18mmol/L，即可诊断为乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒临床表现无明显特异性，包括厌食、恶心、呕吐、腹痛，严重时发生低血压、呼吸衰竭、心律失常和低体温，有些症状可能继发于严重的酸中毒。二甲双胍的乳酸酸中毒虽然十分罕见。无证据表明二甲双胍有增加乳酸酸中毒的风险。多由对二甲双胍的禁忌证掌握不严及缺乏剂量调整所致。二甲双胍的禁忌证有肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者，在使用造影剂时也需停用[1]。乳酸酸中毒是多种因素参与的正反馈机制的结果，使用二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒时往往合并除二甲双胍过量以外的多种其他风险因素，且合并危险因素的数量与乳酸酸中毒的预后显著相关[8]。关于乳酸性酸中毒的确切发生机制可能与以下几方面有关：①二甲双胍可使细胞内的氧化还原反应从有氧代谢转变为无氧代谢，促进肝脏和肠道乳酸产生增加；② 二甲双胍可降低细胞内pH值，使肝脏对乳酸的摄取减少，并抑制丙酮酸羧化酶活性，抑制肝脏糖异生，减少乳酸的利用；③蓄积或过量二甲双胍对心肌具有负性肌力作用，降低心输出量和肝血流量，进一步降低了乳酸清除率。
二甲双胍主要通过肾脏排泄，当肾小球滤过率50～60ml/min就开始出现蓄积。饮酒可使体内的乳酸生成增加、利用减少,导致乳酸酸中毒;因乙醇在肝细胞内氧化过程中有利于丙酮酸向乳酸转化，同时也能抑制丙酮酸向葡萄糖异生。同时由于血压下降引起器官、组织灌注不足、缺氧等亦加重了乳酸酸中毒的程度[7]。使用二甲双胍会降低体内维生素B12水平，引起维生素B12的缺乏，原因包括年龄的增长、二甲双胍的剂量和使用时间。二甲双胍可以抑制回肠末端维生素B12－内因子复合物的钙依赖性吸收（这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转）有关。因此，建议在使用二甲双胍治疗期间补充维生素B12[8]。
2、药物选择
治疗剂量的二甲双胍导致的乳酸酸中毒很罕见，但临床使用不当可导致血乳酸升高，甚至乳酸酸中毒发生，其主要与患者肾功能不全、心功能不全、缺氧状态、高龄和合并使用造影剂等有关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆二甲双胍主要经肾脏代谢排泄，其在肾脏的平均清除率是肌酐清除率的3.5倍，提示肾小管排泌是其体内代谢的主要途径，随着肌酐清除率的下降，血肌酐水平升高，肾功能严重受损，进而导致二甲双胍在体内大量堆积，可引起血乳酸水平的增高[2]。患者肾功能不全，肾小球滤过率 6ml/min/1.73m2，CKD5期，肾功能严重受损有肾衰，因此存在该风险。老年人随年龄增加肾功能逐渐下降，同时合并缺氧性疾病时，易造成二甲双胍及乳酸蓄积，引起血乳酸水平的增高[2]。该患者78岁，重度贫血处于缺氧状态，也存在该风险。因小肠产生的过多乳酸需在肝脏代谢，对于酒精性肝病和酒精中毒者，乙醇在肝细胞内氧化过程中有利于丙酮酸向乳酸转化，同时也能抑制丙酮酸向葡萄糖异生。故长期慢性酒精中毒可导致肝脏损害，降低肝内糖异生作用。因此，酗酒、乙醇中毒可增加乳酸酸中毒发生[2]。患者有饮酒史，入院查丙氨酸氨基转移酶 71U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶 190U/L↑，谷氨酰转酞酶 80U/L↑，乳酸脱氢酶 654U/L↑均升高，有肝功能异常，可降低肝内糖异生，存在该风险。该患者存在多种导致乳酸蓄积的病理因素，考虑患者长期服用二甲双胍并存在多因素代谢障碍，导致二甲双胍在体内大量堆积，代谢受到很大影响，导致乳酸酸中毒发生。因此需立即停用二甲双胍。入院查钙 1.98mmol/L↓，因二甲双胍可以抑制回肠末端维生素B12－内因子复合物的钙依赖性吸收（这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转）有关。二甲双胍引起维生素B12缺乏的危险因素包括年龄的增长、二甲双胍的剂量和使用时间。因此，建议患者加服维生素B12。钙低可通过补钙逆转。
四、小结
乳酸酸中毒的预后主要取决于并存的疾病而不是血二甲双胍或乳酸的浓度[4]。放射学研究证实对于服用二甲双胍治疗的患者在应用造影剂时应注意乳酸酸中毒的危险,尤其是当肌酐> 130μmol/L时,不应持续服用二甲双胍[5];另外,母系遗传伴耳聋性糖尿病即线粒体糖尿病患者在服用双胍类降糖药物时容易出现乳酸酸中毒,对于此类型糖尿病人应禁用该类降糖药物[6]。乳酸酸中毒临床上不多见,易引起漏诊、误诊,在此提醒临床医生注意:(1)老年病人尽量不用双胍类降糖药物;(2)服用双胍类降糖药的病人在合并肾功能下降、缺氧、感染时切记要监测乳酸水平;(3)一旦出现乳酸酸中毒立即给予静脉补液、快速补碱纠正酸中毒、条件允许时要血液透析治疗。
参考文献：
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[7]郝清顺、任梅芳. 大剂量二甲双胍致乳酸酸中毒并急性肾损害一例. 中华糖尿病杂志2005年第13卷第2期。
[8]李萌、纪立农. 二甲双胍在2型糖尿病患者中的安全性. 中国糖尿病杂志2014年4月第22卷第4期。
论文作者:王丽
论文发表刊物:《药物与人》2019年5月
论文发表时间:2019/7/19
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