关键词：多粘菌素；药理毒理；研究进展
[中图分类号]S859.79[文献标识吗]A [文章编号]1439-3768-（2019）-06-WJK
多粘菌素是一种1947年发现于多粘杆菌培养液中带正电荷的杀菌多肽抗生素，分有A、B、C、D、E等五种，抗菌谱相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，由于其较严重的毒副作用，限制了其全身应用 [ ]。多粘菌素作用多样，对于大多疾病都具有一定的治疗效果，包括各种感染（面部、尿道、气道、眼部、耳等）、败血症、腹膜炎。但是，在杀灭菌体的同时，也出现了一些不良反应，从而致使机体出现其他的症状，加重机体负担，甚至出现尿毒症等严重性的疾病[ ]。如何降低多粘菌素的肾毒性以及神经毒性从而提高多粘菌素药的药理作用，是现今临床研究主要的课题之一，平衡多粘菌素的药理与毒理的关系，提高其用药安全性，对于疾病的治疗具有积极的影响。
1.多粘菌素药理作用分析
研究发现，多粘菌素在临床上具有强大的抗菌作用和抗内毒素作用[ ]。多粘菌素具有亲脂和亲水基团的混合物使多粘菌素具有两亲性，这一性质对其抗菌活性至关重要。它能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡[ ]。也有研究者认为多粘菌素通过产生羟基自由基，可以快速杀灭鲍氏不动杆菌和其他革兰氏阴性菌。这极大地增强了我们对多粘菌素作用机制的理解，并对于辅助治疗的研究发展是至关重要的[ ]。
脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁中的成分，当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来，所以叫做内毒素，在人体循环中微量存在时可引起“内毒素休克”，导致血液动力学紊乱、凝血异常、多系统器官衰竭，60%的病例死亡。多粘菌素是一种环状阳离子肽抗生素，能同时具有中和内毒素的作用。在众多对抗内毒素休克的方法中，肽介导的脂多糖中和作用似乎是最有吸引力的一种。尽管其副作用严重，但多粘菌素在治疗内毒素中毒中仍占有重要地位。多粘菌素与脂多糖结合的精确模式及其结构特征直到最近才用多种生物物理方法加以阐明，多粘菌素对内毒素的有效中和不仅仅是与脂多糖结合，还需要从膜中分离内毒素 [ ]。
革兰氏阳性菌对多粘菌素类抗生素基本不敏感，但粘菌素破坏生物膜基质结构的稳定性，即使是对粘菌素具有固有耐药性的物种，如金黄色葡萄球菌，也会导致浮游细胞的释放，这些细胞更容易受到抗生素的影响[ ]。
2.多粘菌素毒理分析
多粘菌素在哺乳动物系统中表现一系列毒性，包括组胺释放、神经毒性和肾毒性。苏联一项研究发现多粘菌素B对骨骼肌神经肌肉突触和交感神经及副交感神经支配神经节的外周n-胆碱反应系统有抑制作用，对中枢神经系统有剥夺作用。咖啡因、肾上腺素和氯化钙被证明是多粘菌素B的神经毒性作用的拮抗剂。慢性实验表明，多粘菌素B经反复给药后可引起肾功能紊乱和肾小球形态学改变。多粘菌素B在临床应用剂量与治疗剂量相对应时，对幼鼠生长发育、肝脏功能状态及外周血图像均无明显影响[ ]。
2.1 肾毒性
多粘菌素是治疗范围较窄的药物，肾毒性与宿主因子和多粘菌素暴露有关，是影响患者最佳给药剂量的主要剂量限制副作用，但多粘菌素诱导肾毒性的潜在机制尚不清楚，所涉及的细胞机制包括氧化应激、细胞凋亡(通过线粒体、死亡受体和内质网途径)、细胞周期阻滞和自噬等。
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Maria de Fátima Fernandes等的动物模型实验研究表明多粘菌素B肾毒性主要由线粒体功能障碍和LLC-PK1细胞和大鼠肾脏细胞的自由基生成引发[ ]。肾内氧化应激可导致粘菌素诱导的肾毒性。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸3-磷酸氧化酶(Noxs)是活性氧的重要来源，在各种类型的Noxs中，Nox4主要在肾脏中表达。BoYoung等的研究确认了Nox4是导致粘菌素肾毒性肾损伤的活性氧的主要来源，并强调了一种新的潜在的治疗药物相关肾毒性的方法，GKT137831(最特异的Nox1/4抑制剂) 的使用可减轻粘菌素诱导的急性肾损伤，表现为肾小球功能减弱，肾脏结构保留，8-羟基鸟苷表达减少，凋亡细胞减少[ ]。
A,Subramoniam等认为多粘菌素B治疗诱导的副作用，如神经肌肉阻滞和肾功能障碍，可能与钙流入增加有关[ ]。也有研究表明多粘菌素B肾毒性与DNA损伤有关，导致染色体错分和基因组不稳定，这种新的机制信息可能会导致新的策略来克服这种重要的最后一类抗生素的肾毒性[ ]。研究显示多粘菌素E表现出与多粘菌素B类似的体外细胞毒性，多粘菌素E组的肾毒性患病率高于多粘菌素B组。多粘菌素B较低的急性肾损伤（AKI）风险是与粘菌素相比的几个潜在优势之一[ ]。
多粘菌素B在肾小球滤过后会在肾小管经历非常广泛的重吸收。这在危重患者中首次得到证实，其中经筛选的多粘菌素B中有90 - 95%通过小管细胞进行再吸收。据估计，多粘菌素B的管状再吸收程度如此之大，以至于每天可以通过管状细胞运输超过每日剂量的药物，这种广泛的循环过程的结果导致平均每个多粘菌素B剂量的<5%被排泄到尿液中，而肾小管暴露在大量的药物中。
考虑到现有的证据，在多粘菌素治疗过程中可能产生的毒性通常是轻微到中度的，在性质上是可逆的。减少与多粘菌素有关的毒性的策略已经发展，包括避免使用有毒药物、谨慎剂量、使用危重护理、治疗药物监测和开发多粘菌素衍生物等，因此，临床医生必须考虑持续与停止多粘菌素治疗的总体风险效益比，并优化最小化策略以减少多粘菌素诱导的毒性[ ]。
2.2神经毒性
多粘菌素药物还会引起神经毒性[ ]，最常见的神经系统不良反应分别发生在接受静脉注射和肌肉注射CMS的患者中，发生率分别约为27%[ ]和7.3%[ ]，毒性呈剂量依赖性。多粘菌素类似神经递质，竞争性的占领受体，钙离子消耗导致的去极化期延长，导致神经传导中断或者减弱。临床表现有头晕、肌肉无力、面部和周围感觉异常、视听障碍[ ]、意识混乱、癫痫发作、共济失调和神经肌肉阻滞。多粘菌素的神经毒性作用通常较轻，在迅速停用抗生素后即可消除。但是一旦神经毒性过于严重，容易出现不可逆转的情况，对机体造成严重的后果。神经肌肉阻滞可能因为呼吸肌麻痹导致类似哮喘的临床综合征，以及呼吸衰竭或呼吸暂停[ ]。可能引发神经毒性发展的危险因素包括缺氧和与肌肉松弛剂、麻醉药、镇静剂、麻醉药或皮质类固醇共同使用多粘菌素。神经毒性在女性中更为常见，肾功能受损或重症肌无力患者发生神经肌肉阻滞和呼吸麻痹的风险较高。
与肾毒性相比，旧文献报道的与多粘菌素使用相关的神经毒性发生率要低得多。具体而言，1964年至1973年间，至少有8例多粘菌素肌内注射与呼吸性呼吸暂停发作相关[ ]。然而，新的证据表明多粘菌素的神经毒性比以前报道的要小[ ]，在过去15年里，报道多粘菌素导致的神经肌肉阻滞或呼吸暂停发作的文献很少，2012年，Hannah, Wunsch等报告了两例可能由于多粘菌素B注射液导致呼吸停止的病例，而在过去10年中，他们机构多粘菌素B的使用增加了10倍[ ]。避免同时给予肾毒性和/或神经毒性药物，谨慎的剂量，以及对液体和电解质异常更细致的管理和危重护理服务的使用，可能是旧文献和近期文献报道的数据不一致的部分原因[ ]。
3.结论
多粘菌素不断发现的新的作用机制表明了其在治疗多重耐药细菌感染中的主导地位，然而多粘菌素的毒性以及耐药情况仍是我们亟待解决的障碍，在新的有效抗生素出现之前，我们必须不断完善多粘菌素的药理毒理机制，结合应用药代动力学/药效学原理优化使用剂量和给药途径、毒性拮抗剂等方面的研究，最大限度地让多粘菌素的应用安全而有效。
论文作者:向云会 熊颖妮 邓昭敏
论文发表刊物:《药物与人》2019年6月下
论文发表时间:2019/9/28
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