何柏球 张寿康 吴斐华（通讯作者） 马世平
（中国药科大学 江苏 南京 211198）
【摘要】 心血管疾病是与循环系统密切相关的疾病。Toll样受体是一类模式识别受体，在心血管疾病的发生发展起着至关重要的作用。受配体激活后，TLR4通过信号转导引起相关蛋白表达从而调控心血管的生理和病理过程。TLR4在疾病中的作用机制还需大量深入研究来阐明，为预防和治疗血管性疾病提供新的理论依据。
【关键词】 TLR4; 心血管疾病
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0026-02
The research progress of TLR4 and cardiovascular disease He Baiqiu, Zhang Shoukang, Wu Feihua (corresponding author), Ma Shiping.
China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing 211198, China
【Abstract】Cardiovascular disease are closely related to the circulatory system diseases. Toll-like receptors, is a kind of pattern recognition receptors in the development of cardiovascular disease plays an important role. The ligand activated, TLR4 through signal transduction, cause related protein expression, so as to regulate the physiological and pathological processes of cardiovascular. The role of TLR4 in disease mechanism still need to clarify a lot of research, in order to provide new theoretical basis for the prevention and treatment of vascular disease.
【Key words】TLR4; Cardiovascular disease (CVD); The circulatory system
心血管疾病(如动脉粥样硬化、高血压、冠心病等)是与循环系统密切相关的疾病，具有较高的致死率。近些年，心血管疾病发病率显著升高，主要原因是社会的发展、人们生活质量和饮食习惯的改变。Toll样受体(TLRs)是一类模式识别受体，广泛参与免疫和循环系统的调节。目前，该家族有11个成员被证实在哺乳动物及人类中表达，其中TLR4在心血管疾病的发生发展起着至关重要的作用。
1.TLR4的结构及信号通路转导
1.1 TLR4的结构和分布
1997年Medzhitov等发现与果蝇Toll蛋白同源的TLR4，其基因位于第9号染色体[1]。TLR4属于I型跨膜受体，分为三个区域：(1)富含亮氨酸重复的胞外功能区，主要负责识别外源配基；(2)跨膜区：协助TLR4于膜定位；(3)胞内区：参与调节下游信号通路[2]。TLR4广泛于许多免疫和非免疫细胞中，如巨噬细胞，淋巴细胞，粒细胞，血管内皮细胞，呼吸道上皮细胞等。
1.2 TLR4信号转导
TLR4能识别多种配体，如脂多糖(LPS),热休克蛋白70等。受配体激活后，TLR4招募髓样分化因子(MyD88)和Toll样受体相关的干扰素活化分子(TRIF)来转导MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路[3]。当被TLR4激活后，其Toll/IL-1街头蛋白(TIRAP)与MyD88的TIR受体结合，进而促进IL-1受体相关激酶(IRAK)与MyD88结合来使IRAK1激活，继而激活肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)。TRAF6最终通过活化NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶来引起炎症介质的表达(如IL-6，AP-1等)。另外，TRIF通过Toll样受体相关分子与TLR4结合，并最终引起干扰素等表达。并且，TRIF引起的NF-κB活化有时间延迟性的特点。
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2.TLR4与心血管疾病
2.1 心力衰竭
心力衰竭常出现在心输出量较少且不能满足代谢组织的需要的时候。严重的冠心病所导致的心力衰竭可导致缺血性心肌病，而缺血性心肌病和高血压导致的心室肥大是导致心力衰竭的重要因素[4]。心力衰竭与慢性炎症密切相关。Birks等发现，心肌过量表达TLR4在高血压状态下可增加心肌数量和心梗面积[5]。而Liu等发现上调TLR4则能保护因高血压所致大动脉不正常收缩的小鼠，使其心脏肥大和纤维化几率降低[6]。鉴于上述矛盾，Topkara等指出，TLR4短暂的表达对改善心力衰竭有益，而长期的大量的表达则导致慢性炎症的发生，并导致心力衰竭[7]。
2.2 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种以持续的脂过载和动脉内膜炎症为特征，并最终导致血管狭窄和血栓的疾病。固有免疫反应在动粥发生发展过程中起着重要作用。除了受LPS外，TLR4还能受热休克蛋白，病毒包膜糖蛋白等调节[8]。Ostos等发现，LPS刺激下，自然杀伤细胞表达的TLR4对动脉粥样硬化的发展起着重要作用[9]。另外，Hansson 等发现，在LDL受体敲除的小鼠模型中，敲除造血细胞TLR4能使其在高脂饮食下减少发生动脉粥样硬化的几率[10]。
2.3 缺血再灌注肾损伤
心胸血管外科手术后的并发症主要见于围术期的急性肾损伤。血液动力学的改变能引起肾小管的损伤并引起免疫系统的激活。固有和获得性的免疫反应所导致肾缺血再灌注损伤是引起肾衰竭的重要因素。一方面免疫系统的不正常激活可导致内皮和上皮细胞受损并出现功能障碍。另外缺血再灌注过程中出现的炎症反应主要由免疫系统介导。在肾脏中，TLR4分布于集合小管，亨利氏环，小管近端和远端小管。近些年研究表明急性肾损伤与缺血再灌注所致上皮细胞过量表达TLR4密切相关。因此，应用TLR4抑制剂来治疗肾损伤成为一个新的研究热点。
3.展望
TLR4在机体免疫和疾病发生发展中起重要作用。其中，TLR4在疾病中的作用机制还需大量深入研究来阐明，为预防和治疗血管性疾病提供新的理论依据。
【参考文献】
[1]Medzhitov R, Preston HP, Janeway CAJ, A human homologue of the drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature, 1997, 388(6640).
[2]Rock FL, et al. A family of human receptor structurally to drosophila Toll．Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95(2).
[3]Seneviratne AN, Toll-like receptors and macrophage activation in atherosclerosis. Clin Chim Acta, 2012, 413 (1- 2).[4]Gradman AH and Alfayoumi F. From left ventricular hypertrophy to congestive heart failure: management of hypertensive heart disease. Prog Cardiovasc Dis, 2006, 48.
[5]Birks EJ, et al. Increased toll-like receptor 4 in the myocardium of patients requiring left ventricular assist devices. J Heart Lung Transplant, 2004, 23.
[6]Liu YY, et al. Bacillus Calmette-Guerin and TLR4 agonist prevent cardiovascular hypertrophy and fibrosis by regulating immune micro environment.J Immunol,2008,180.
[7]Topkara VK, et al. Therapeutic targeting of innate immunity in the failing heart. J Mol Cell Cardiol, 2011, 51
[8]Anna ML and G?ran KH. Innate immune signals in atherosclerosis.ClinImmunol, 2010, 134.
[9]Ostos MA, et al. Implication of natural killer T cells in atherosclerosis development during a LPS-induced chronic inflammation. FEBS Lett, 2002 519.
[10]Anna ML, et al. Toll-like receptor 3 and 4 signaling through the TRIF and TRAM adaptors in haematopoietic cells promotes atherosclerosis. Cardiovasc Res, 2013, 99.
基金项目：江苏省自然科学基金资助项目 (B2012758)；国家基础科学人才培养基金(J1030830)，国家级大学生创新创业训练计划项目 (G15077)
论文作者:何柏球,张寿康,吴斐华（通讯作者）,马世平
论文发表刊物:《医药前沿》2016年6月第18期
论文发表时间:2016/6/24
标签：受体论文; 心力衰竭论文; 心血管疾病论文; 动脉论文; 蛋白论文; 损伤论文; 炎症论文; 《医药前沿》2016年6月第18期论文;