1.烟台市烟台山医院 烟台 264001；2.三峡大学肿瘤研究所 宜昌 443002
摘要：人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌变的重要致病因素，故对HPV的深入研究是开启宫颈癌防治的一把钥匙。随着分子检测水平的提高，多型别HPV同时感染检出率逐渐升高，而对多型别HPV感染在人群中的流行趋势、不同时间段同一个体HPV感染型别差异、多型别HPV感染致癌性等方面的研究仍较少。本文拟上述相关问题的近期研究进展进行综述，并作进一步讨论。
关键词：人乳头瘤病毒；多重感染；宫颈癌
宫颈癌是威胁女性健康的第二大恶性肿瘤，而HPV感染则是宫颈癌的重要致病因素[1]。近年来，随着检测水平的提高，多型别HPV感染率检出率有升高趋势，这逐渐引起研究者的关注。本文就近期多重HPV感染的检测情况、易感个体HPV感染趋势及致癌可能性进行阐述。
1. 多重感染在HPV流行病学中是非常常见的现象
宫颈多型别HPV同时感染，也称HPV多重感染，既往并未引起领域内研究者们的注意。但近年来的流行病学研究显示，多重感染已经是一个非常常见的现象。
Tran LT等收集越南胡志明市1550名家庭妇女宫颈样本（平均年龄42.4岁，SD=9.5），采用PGMY09／PGMY11通用引物对L1开放阅读框架进行PCR扩增，可确定25个HPV基因型别，结果发现高危型HPV感染比率为9%，而多型别HPV感染率为1.9%。在HPV阳性的样本中高危型HPV感染率为84%，多型别HPV感染率达阳性检出的20%，且均为高危型别感染[2]。由此可见，多型别HPV感染在宫颈病变组织中的检出绝不是偶然现象，应正视其在宫颈病变中的作用。
在针对宫颈癌标本的HPV检测中多重HPV感染依然是普遍存在的现象。Pirek D等对喀麦隆某病理学研究所收集的181的福尔马林固定、石蜡包埋宫颈癌标本进行回顾性研究。采用GP5+／GP6+（MGP）引物进行PCR扩增，可以检测9～14种高危型HPV病毒[3]。Barzon L等对154例宫颈癌的细胞学标本进行HPV分型检测，共检测了27个型别。结果按HPV型别检出频次计算，各型HPV的总检出频次为283，单一感染为24.03%，多重感染可达75.97%。在多重感染中，有61.2%为2重感染，28.2%为3重感染，7.1%为4重感染，3.5%为5重感染[4]。以上研究提示，多重HPV感染在宫颈癌中可能发挥着重要作用。
综合上述的研究资料我们可以看出，多重感染在人群中的存在绝不是偶然现象，而是一个经常发生事件。虽然多重感染的高检出率与近年HPV检测水平提高有一定关系，但仍应该注意这一现象所带来的提示，即：多型别HPV感染就个体或群体而言，其存在或比率高低，反映的可能是个体或群体对HPV的易感程度，或者反映的是宫颈病变的高危程度[5-6]。
2.易感个体在不同时间段HPV感染流行趋势分析
既往我们对宫颈HPV感染流行病方面的认识大多来源于横断面研究结果，但是新近发表的几篇关于HPV流行病学的纵向队列研究的成果，使我们对人群及个体的宫颈HPV感染的流行病学特征有了更为全面的认识。
Trottier H等对2462例巴西妇女HPV感染与宫颈病变之间的关系进行了调查，受检者的年龄18～59岁，平均32.9±8.8岁。第一年每间隔4个月检测1次，第一年累计检测4次；以后的3年，每半年检测1次，累计检测6次；4年累计检测10次。HPV DNA检测用MY09／11引物扩增的PCR方法，扩增产物用专一的寡核苷酸探针进行杂交，用RFLP分析法共确定40多个HPV型别。长达4年的追踪检测结果显示，单次检测HPV的感染率是12.9％～17.0％，其中多型感染率是1.9％～3.2％，占感染率的16.1％～21.9％。而将第一年和四年HPV检测的感染率累计计算，分别是33.7％和48.2％，多型感染率分别是12.2％和22.3％，分别占第一年和四年HPV累积感染率的36.2％和46.3％[7]。该研究提示，就某个易感个体而言，HPV感染在不同的时段所感染的HPV型别是不尽相同。
Weaver B等对40位平均年龄15.2岁（14～17岁，SD：0.97岁）的青春期女性的HPV感染情况进行了长期的追踪随访。共检测了37型别。每3个月取一次阴道标本进行HPV检测，平均追踪的时间为6.7年（时间：4.4～9.2年，SD：1.2年）。有性经历的受检者在实验开始时为32人，在实验结束时，所有的受检者均有性经历。在收集到符合要求的982份标本中，739份检测出HPV阳性（75.3%）。单一型别阳性的占标本数的23.6%，≥2型占51.6%，HPV阳性的型别平均数为2.12（范围：0～11；SD：2.03）。在实验开始时，HPV感染率为55%，实验结束时HPV感染率为78%，累积感染率为100%。有HPV感染者，平均HPV感染的型别数为2.4个（范围：1～7；SD：1.4）[8]。该研究说明，就易感个体而言，在研究阶段内都有多重感染的经历，而且是高危型与低危型的交替感染或同时感染，只不过不在同一时间段。
综合上述研究结果分析，针对易感个体，除了可以表现为某一型别HPV感染持续存在或多重感染外，还可以表现为所感染的HPV型别随时间推移而不断变换，并且有高危型与低危型之间的交叉变换。从另一个角度讲，对于个体而言，虽然某一时段仅检测出低危型HPV感染，但仅凭一次检测结果即断定不是宫颈癌高危个体似乎有些片面。也许通过一段时间的多次连续监测，有可能会存在另一型别持续感染，或高－低危型别交替感染，而此个体有可能就是宫颈癌发生高危个体。反之，某个个体虽然某一时段检出有高危型HPV的感染，并不能只凭借这一次的检测结果判定其为宫颈癌发生高危个体。也许此次的感染只是一过性病毒携带，不需要立即进行宫颈组织学干预。
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3 .多型别HPV感染致癌机制探讨
既往各研究机构均认为，宫颈癌是由某一型别HPV感染所致的单克隆肿瘤细胞事件，或由数种不同的细胞克隆经过竞争选择后形成。而近期的研究发现，多重HPV感染可能在宫颈癌的发生及演变中发挥关键作用。
Dickson EL等对美国2007～2011年间31～65岁宫颈细胞学异常妇女进行HPV分型研究，共8182例纳入研究，通过计算多重HPV感染与单一HPV感染患者细胞学异常的比值比（odds ratios（OR））及95%可信区间（CI），进而分析与宫颈病变的关系。总共329例（4%）检测出多型别HPV感染。研究发现多重HPV感染的妇女更容易出现细胞学异常（ASCUS，ASCUS-H，LSIL 或 HSIL），且与HSIL最密切相关（OR=1.81，1.26-2.60）。与HPV 16型相比较发现，多重HPV感染与HSIL相关性最高（OR=2.98，1.57-5.64），进而推断多重HPV感染具有更高的发生宫颈细胞学异常风险，这可能是宫颈癌变的重要危险因素[9]。Wentzensen N等对2007～2009年采集的新墨西哥378 992例妇女宫颈细胞学标本进行了HPV DNA的检测，共检测出59 664例37个基因型别。对年龄（≤30对比> 30岁）及细胞学结果（阴性与意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）及以上病变）进行分层随机抽样分析，研究发现与单一型别感染相比，感染了2种，3种和≥4种HPV基因型OR分别为1.5（95%CI，1.2-1.8），1.7（95% CI，1.3-2.4），和1.4（95% CI，0.83-2.5）。多型别HPV感染危险系数明显升高且维持在较高平台，研究者认为多重HPV感染具有更高的发生 HSIL风险[10]。以上两项研究均提示多重HPV感染与HSIL密切相关，多重感染在宫颈癌演变中的作用明显高于单一型别HPV感染。
综合上述实验结果，多重HPV感染的临床检出率有升高趋势，这逐渐引起研究者的重视，研究者一致认为多重HPV感染是宫颈病变的高危因素，但其致病机理仍需进一步研究求解。
4.展望
随着医学检测水平的提高，在宫颈病变患者中多重HPV感染检出率逐渐升高，多重HPV感染在宫颈癌变过程中的作用也愈发不可忽视，但HPV致癌机理的阐述似乎愈加扑朔迷离，仍需大量的临床研究得以证实。对多重HPV感染流行趋势及致癌机制的深入研究将为高危个体的筛选及宫颈癌的防治提供指导，而未来的工作仍任重而道远。
参考文献：
[1]Ortiz-Ortiz J，Alarcón-Romero LD，Jiménez-López MA，et al .Association of human papillomavirus 16 E6 variants with cervical carcinoma and precursor lesions in women from Southern Mexico. Virol J. 2015;12（1）：29.
[2]Tran LT，Tran LT，Bui TC，et al. Risk factors for high-risk and multi-type Human Papillomavirus infections among women in Ho Chi Minh City，Vietnam：a cross-sectional study. BMC Womens Health. 2015;15（1）：172-177.
[3]Pirek D，Petignat P，Vassilakos P，et al. Human papillomavirus genotype distribution among Cameroonian women with invasive cervical cancer：a retrospective study. Sex Transm Infect. 2015;91（6）：440-444.
[4]Barzon L，Militello V，Lavezzo E，et al. Human papillomavirus genotyping by 454 next generation sequencing technology. J Clin Virol，2011;52（2）：93-97.
[5]蒋雪梅，肖长义。HPV多型别感染在一般妇女人群中检出的研究进展。中华临床医师杂志（电子版），2012，6（24）：8279-8281。
[6]孙金娥，肖长义，叶红。HPV多型别感染在宫颈病变妇女人群中检出的研究进展。
[7]Trottier H，Mahmud S，Costa MC，et al. Human Papillomavirus Infections with Multiple Types and Risk of Cervical Neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006;15（7）：1274–1280.
[8]Weaver B，Shew M，Qadadri B，et al. Natural History of Multiple Human Papillomavirus Infections in Female Adolescents With Prolonged Follow-up. Journal of Adolescent Health，2011；48（5）：473-480.
[9]Dickson EL，Vogel RI，Geller MA，et al. Cervical cytology and multiple type HPV infection：a study of 8182 women ages 31-65. Gynecol Oncol. 2014;133（3）：405-408.
[10]Wentzensen N，Nason M，Schiffman M，et al. No evidence for synergy between human papillomavirus genotypes for the risk of high-grade squamous intraepithelial lesions in a large population-based study.2014;209（6）：855-864.
基金项目*：本课题受湖北省自然科学基金（2011CDC002）资助
论文作者:时艳梅1 综述,肖长义2通讯作者*,赵明瑜1审校
论文发表刊物:《健康世界》2016年第6期
论文发表时间:2016/6/20
标签：宫颈论文; 宫颈癌论文; 检出论文; 个体论文; 细胞学论文; 感染率论文; 标本论文; 《健康世界》2016年第6期论文;