（昆明医科大学第一附属医院肾脏内科；云南昆明650032）
【摘要】活性维生素 D3（ 1，25-(OH)2D3）的经典作用是参与体内钙磷代谢调节。近年研究发现1，25-(OH)2D3能够减轻肾小管间质纤维和肾小球硬化，从而延缓肾功能减退。
【关键词】活性维生素 D3；肾脏纤维化；转化生长因子β
慢性肾脏病（chronic kidney disease ,CKD）在全球范围内的发病率，随着人口老龄化及高脂血症、高血压、糖尿病等患病人数的增加而进一步升高。CKD的病理过程是以肾功能的进行性丧失和广泛肾纤维化为主要特征。目前,改善或延缓肾小管间质纤维化（renal interstitial fibrosis , RIF）的药物仍然较少，且缺乏有效的RIF标志物 ，因此了解CKD进展危险因素，探索RIF的有效标志物，将有助于延缓CKD的进展，减少终末期肾病的发生率和死亡率。近期研究发现1，25-(OH)2D3能够减轻肾小管间质纤维和肾小球硬化，从而延缓肾功能减退［1］。本文拟对1，25-(OH)2D3在CKD疾病进展中所发挥作用的研究进展进行阐述。
1. 1，25-(OH)2D3概述
1.1 1，25-(OH)2D3的合成
活性维生素D3，是维生素D的一种衍生物 ，是由皮肤中的7-脱氢胆固醇在紫外线作用下形成维生素D3的前体（非活性），其循环到肝脏,在肝脏内经历了第一次25-羟化酶修饰，形成25-羟维生素D3，再经过肾脏（特别是近曲小管细胞）产生的1α-羟化酶的再次修饰，生成具有生物活性的1，25-(OH)2D3。
1.2 1，25-(OH)2D3的作用方式
1，25-(OH)2D3的经典作用是调节钙、磷代谢，促进肠内钙、磷吸收和骨质钙化，维持血钙、血磷的平衡，除此之外对免疫系统也有一定调节作用。研究发现1，25-(OH)2D3可以通过正调节凋亡前及凋亡中鳞状细胞癌细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶1的活性来诱导细胞凋亡；可以通过抑制了β-钙粘蛋白(β-catenin)诱导的转录并使激活的VDR同β-catenin竞争转录因子，从而抑制细胞增殖；还可以通过破坏端粒酶逆转录酶稳定性，负调节端粒酶活性以损伤端粒从而诱导细胞凋亡；也可以通过调节细胞凋亡的关键介质，抑制抗细胞凋亡蛋白的表达或者诱导促细胞凋亡蛋白的表达来达到抗肿瘤的目的［2］。目前研究已证实 1，25-(OH)2D3还是一种新型免疫调节剂，具有调节细胞增殖和分化、调节原癌基因表达、抑制肿瘤生长及抗纤维化等作用［3］。
2、1，25-(OH)2D3 与CKD的相关性
CKD患者1，25-(OH)2D3缺乏普遍存在，陈凯等研究发现，在CKD早期，由于肾功能的损伤,体内1а-羟化酶水平降低，1，25-(OH)2D3水平开始下降,随着CK D分期加重，1，25-(OH)2D3水平愈加低下[4]。有研究结果显示，维生素D3水平与血肌酐 、尿素氮、尿蛋白水平呈负相关[5]。无论是CKD早期还是晚期，蛋白尿、低蛋白血症均普遍存在，而大量蛋白尿、低蛋白血症是 VitD缺乏的重要原因之一。维生素D与维生素D3结合蛋白结合是维生素D在人体的储存形式 ，大量蛋白尿会导致尿中维生素 D 结合蛋白丢失，进而导致维生素 D水平减低[6-7]。有研究结果示，轻至中度CKD给予适量1，25-(OH)2D3不仅防止骨质疏松，降低甲状旁腺激素水平，对肾也无不良反应[8-9]。
3、 1，25-(OH)2D3抗肾脏纤维化作用机理
3.1 抑制肾素产生，下调肾素血管紧张素系统(renin—angiotensin system，RAS)
有研究应用基因修饰动物模型探讨1，25-(OH)2D3和RAS之间的内在关系，结果表明VDR敲除鼠及1α-羟化酶敲除鼠，肾素活性增加，血浆血管紧张素Ⅱ（angiotensin II, Ang Ⅱ）水平较之前明显升高［10］。维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR)是维生素D发挥作用的形式，能够调节1，25-(OH)2D3的活性，VDR通过在肾脏高表达、抑制RAS系统，发挥保护肾脏的作用。在单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型组中,1，25-(OH)2D3能够抑制RAS系统、阻断上皮细胞转分化（epithelial – mesenchymal transition , EMT），延缓肾脏纤维化进展[11]。有研究显示，1，25-(OH)2D3可能通过VDR信号通路，下调Ang Ⅱ的表达，减少RIF的发生[12]。国内的贺磊、徐园园等的研究证实，1，25-(OH)2D3是RAS的负性调节因子，其可降低肾素的表达，并可减少肾素受体、血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ受体的表达，从而减少肾脏细胞转化生长因子β1(Transforming growth factor beta1,TGF-β1)的表达，发挥抑制炎性浸润及肾小球硬化的作用，延缓肾脏损害的进展[13-14]。
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3.2 通过调节SMAD3和TGF-β1通路，减少纤维生成细因子的产生
动物模型及临床研究证实，一定浓度的TGF-β1对于肾小管上皮细胞具有促炎性反应及促纤维化双重作用［15］。TGF-β1 通过SMAD受体促进的肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化（ tubular epithelial – mesenchymal transition , T EM T ）与肾小管萎缩以及肌成纤维细胞表型的形成密切相关，被认为是促进RIF最重要的途径之一［16］。
1，25-(OH)2D3可能通过联合VDR抑制 TGF-β 的表达延缓或阻止TGF-β介导的TEM T，进而延缓RIF进展。国内外研究发现，在肾脏纤维化大鼠模型中,1，25-(OH)2D3联合VDR直接通过干扰SMAD3从而抑制TGF-β—SMAD信号通路的转导，达到治疗的作用［17-18］。张园园等的研究表明,TGF-β1的高表达可促单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、胶原蛋白-1（collagen ,Col-1) 的表达；而经过1，25-(OH)2D3干预后，与对照组相比实验组MCP-1、 Col-1 表达量降低，同时伴随电镜下肾脏病变的改善[19]。由此可见，1，25-(OH)2D3可能通过联合VDR，抑制TGF-β—SMAD信号通路,下调纤维化因子 MCP-1、Col-1的表达,从而抑制细胞外基质沉积、炎性因子活化及浸润等，起到防止纤维化的发生，发挥保护肾脏的作用。
3.3防止E-cad的丢失，抑制α-SM A 表达，从而抑制T EM T
钙黏蛋白( E-cadherin ，E-cad)属于钙粘素族中一员，存在于正常肾小管上皮细胞中，是维持肾小管上皮细胞极性和紧密连接的重要粘附分子。α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SM A )是肌成纤维细胞的标志蛋白，α-SM A 阳性的肌成纤维细胞是主要的基质合成细胞，α-SM A 蛋白表达增高是EMT的标志。动物实验证实，UUO动物模型中存在着 E-cad的表达下调，在梗阻后的第3天开始，UUO模型组大鼠 E-cad mRNA和蛋白表达水平即出现下降，且随着梗阻时间的延长其表达持续降低［20-21］。谢盛彬等的研究表明，与对照组相比，UUO模型组，肾间质损伤指数 、纤维化指数升高 ；肾小管间质中 TGF-β 、α-SM A 表达上调 ，而 E-cad表达下调 。 而应用1，25-(OH)2D3干预后，肾小管间质损伤指数 、纤维化指数降低 ，梗阻侧肾脏 TGF-β 和α-SM A表达下调 、E-cad 表达上调［22-23］。
4.展望
综上所述，1，25-(OH)2D3可以通过抑制RAS、SMAD、TGF-β1表达，上调E—cad表达，降低上皮细胞黏附力，从而抑制TEMT及肌成纤维细胞的产生。1，25-(OH)2D3通过上述途径抑制CKD发展过程中的多种病理过程，抑制肾小球及肾小管间质纤维化，从而抑制CKD的发展。随着CKD的进展，肾功能损害的加重,血肌酐、尿素氮、尿蛋白水平的升高，1，25-(OH)2D3水平愈加低下，与此同时肾纤维化程度愈加严重。CKD患者会导致体内1，25-(OH)2D3的缺乏，而1，25-(OH)2D3的缺乏会导致RIF，进一步加剧肾功能的恶化形成恶性循环；目前国内外关于活性 VitD3对延缓和治疗RIF的研究很多，这为今后活性 VitD3及 VDR的应用是否能打破这一恶性循环，防治RIF，保护肾脏功能提供了新的方向。 1，25-(OH)2D3是否既是CKD进展中RIF的标志物又是RIF的治疗药物，目前尚无确切定论，仍需进一步研究。1，25-(OH)2D3在CKD患者钙磷代谢紊乱 、继发性甲旁亢等治疗中扮演重要角色，但由于1，25-(OH)2D3可引起高钙血症，在治疗过程中需要检测血钙，血磷的变化，限制了其在临床的应用范围。故研究1，25-(OH)2D3治疗慢性肾脏纤维化的剂量及如何减少其治疗同时可能带来的副作用，对于CKD患者有重大意义。
参考文献
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论文作者:潘思敏, 普丽莎（综述）,李俊(审校）
论文发表刊物:《医师在线》2017年2月下第4期
论文发表时间:2017/4/13
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