张世华
佳木斯大学附属第一医院 154000
【摘 要】蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（CIP2A）是最近被识别的一种癌蛋白. 研究表明CIP2A具有稳定c-Myc蛋白表达水平，促进细胞锚着非贴壁性生长与体内肿瘤形成的作用. CIP2A在人类头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、胃癌及结肠癌中高表达. 但目前CIP2A在人类癌症发生发展过程中的作用机制及临床相关性仍不十分清楚，有待进一步深入研究.
【关键词】蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子；c-M yc；蛋白磷酸酶2A
蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）作为肿瘤抑制因子[1-2]，其活性的抑制被认为是细胞转化的前提条件[3] . 然而，在人类恶性肿瘤中PP2A活性受抑制的分子机制目前仍然不十分清楚. 蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（cancerousinhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A）是最近被识别的与PP2A具有相互作用的内源性蛋白，直接结合于癌转录因子c-Myc，抑制PP2A对其丝氨酸62位（S62）的去磷酸化作用，从而抑制c-Myc蛋白水解. 本文就CIP2A基因的结构、编码蛋白的功能及与肿瘤关系的研究进展作一综述.
一、CIP2A 的生物学性状
目前研究显示 CIP2A 基因定位于染色体3q13.13，DNA长度约为 38.8 kD，mRNA 由4284个碱基组成，含有21个外显子，有一个编码905个氨基酸的开放读码框（ORF），蛋白质相对分子质量为102kDa。CIP2A 基因 5＇端非转录区富含 G、C残基，其转录起始区含有一个终止密码子TAA，3＇端非编码区包含有2个多聚腺苷酸信号和6个拷贝数的ATTTA 序列[4]，转录因子起始位点核苷酸－150 到+400 bp 之间存在 CpG 岛。CIP2A 基因 5＇－1802bp 到 +182 bp 上游区域包含一个活化的CIP2A 启动子，且该启动子－392 和－1802之间区域和－417bp上游区域对CIP2A 启动子高活性作用并不显著。另研究发现启动子区域－335 bp 和－392bp 之间包含一个强活化元件，－108 bp 和－204 bp之间包含一个强阻遏元件，－27 bp 和－108 bp 之间包含一个强激活元件，至少能发挥－1802 bp 启动子50%的活性[5]。
二、CIP2A 的作用机制
（一）CIP2A 作为 PP2A 和 c-Myc 结合的关联蛋白抑制 PP2A 介导的 c-Myc 降解1． CIP2A 参与 Ras 对 c-Myc 的稳定作用：c-Myc有两个负责调节 c-Myc 稳定性和降解周期的磷酸化位点：S62，T58。上游区域原癌基因 Ras 可以激活细胞外调节激酶（ERK）活性，促进 S62 磷酸化，同时活化磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K），通过抑制糖原合成激酶 3β（glycogen syn-thase kinase-3β，GSK-3β）抑制 T58 磷酸化，将 c-Myc维持在 S62 磷酸化和 T58 去磷酸化状态，阻断 c-Myc 降解途径，从而有效地稳定 c-Myc 蛋白。然而，ERK 单独不足以稳定 c-Myc，还需要 CIP2A 的共同作用。另 c-Jun N-末端激酶 2（c-Jun N-terminalkinase 2，JNK2）对 ras 转化也很重要，可与 ERK 共同介导对 Ras 转化起关键作用的下游信号放大级联反应。Ras 介导的激活可加强 c-Myc，激活转录因子2（activating transcription factor 2，ATF2）和 ATF3 三个癌转录因子水平。JNK2 通过 ATF2 调节 CIP2A转录。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，异位 CIP2A 足以挽救 JNK2 缺陷细胞中的 ras 转化，这些表明 CIP2A 在 ras 转化中起核心作用。
（二）EGFR- MEK1/2 ETS1 信号通路调节CIP2A 的表达1． CIP2A 表达被EGFR- MEK1/2通路调节：MEK1/2-ERK 途径的生长因子受体信号是人类癌症发生中改变最显著的途径，EGFR 介导的 MEK1/2-ERK MAPK 通路活性可调节实质肿瘤形成的所有方面，且其抑制剂具有重要的抗瘤作用。Zhao 等发现 CagA 蛋白可以上调CIP2A的表达，且该作用密切依赖 CagA 的酪氨酸磷酸化状态。通过使用信号抑制剂分别抑制 CagA 蛋白作用相关的各条通路发现 CagA 经 Src 激酶磷酸化后可通过MEK/ERK 途径参与 CIP2A 的上调，且该作用与p38 和 NF-κB 通路无关。Khanna 等在对调节CIP2A 表达的致癌性信号转导通路的研究中也发现EGFR-MEK1 / 2 通路抑制剂（PD98052、AG1478 和MEK1、MEK2 siRNAs）可使 CIP2A 的表达下降，MEK1/2-ERK 信号通路激活剂（TPA）可显著增加CIP2A 的表达。UO126（比 PD98052 更特异和有效的 MEK1 / 2 的抑制剂）可以剂量依赖性地下调CIP2A 蛋白的表达。另研究表明该调节是一种直接作用模式，且没有细胞株特异性。
三、结论及展望
CIP2A 是新发现的 PP2A 抑制因子，受多种因子的调节，并在癌症形成的各项进程中起核心作用。研究发现，它只在少量正常组织中表达，而在多种人类癌类型中过表达，且有很高的发生率（40% ～80%），另在多种癌症病人的血清中可以检测到CIP2A 自身抗体。此外，CIP2A 免疫阳性与数种癌的病理分级、侵袭性和病人低存活率密切相关。这提示我们 CIP2A 及其抗体可能作为肿瘤及其预后的重要诊断和检测指标。在其调控机制中，Ras 转化介导的 c-Myc 稳定性和 EGFR-MEK1 /2 ETS1 通路起重要作用，有趣的是，MEK1/2-ERK通路在上述两个通路中都发挥重要作用，另 ETS1可被 Ras 磷酸化并可与 c-Myc 融合，那 Ras 是否可以通过影响 ETS1 发挥作用? 同样 EGFR、CagA 可否也通过 c-Myc 调节 CIP2A 表达? 另外，亟需解决的还有 CIP2A 参与的 JUK2 级联反应与上述通路的关系和其对 CIP2A 转录调节位点的确定。这些关系的揭示将可能把 CIP2A 的调节通路连成网络并得出共同调节途径。在功能机制中，CIP2A 主要通过抑制 PP2A 活性，稳定 c-Myc 和抑制 UNC5H2，PP2A 和 DAPK 蛋白复合物介导的磷酸化来调节各项生理过程。这里的挑战是 CIP2A 对该蛋白复合物抑制作用的结构和构象基础会是什么? 是否也作为一种关联蛋白发挥作用? CIP2A 仅仅是作为一个负调控因子，还是起核心的抑制作用? 总之，这些分子机制的发现解释了 CIP2A 在肿瘤发生发展和致病过程中的部分机制，为其作为肿瘤及预后的诊断和检测指标奠定了理论基础，并为癌症治疗提供了一系列新的潜在靶点，但其作用机制及调节途径仍需进一步探究。
参考文献：
[1]钱安平，辛彦，肖玉平． CIP2A 与肿瘤关系的研究进展． 世界华人消化杂志，2009，172700 ～2704．
[2]Khanna A，Okkeri J，Bilgen T，et al． ETS1 mediates MEK1/2-dependent overexpression of cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A（CIP2A）in human cancer cells．PLoS One，2011，6e17979．
[3]Khanna A，Bckelman C，Hemmes A，et al． MYC- dependent regulation and prognostic role of CIP2A in gastric cancer． J Natl Cancer Inst，2009，101793 ～805．
[4]Chen KF，Liu CY，Lin YC，et al． CIP2A mediates effects of bortezomib on phospho-Akt and apoptosis in hepatocellular carcinoma cells． Oncogene，2010，296257 ～6266．
[5]Kan Z，Jaiswal BS，Stinson J，et al． Diverse somatic muta-tion patterns and pathway alterations in human cancers． Na-ture，2010，466869 ～873．
[6]Zhao D，Liu Z，Ding J，et al． Helicobacter pylori Cag A up-regulation of CIP2A is dependent on the Src and MEK/ERK pathways． J Med Microbiol，2010，59259 ～265．
论文作者:张世华
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期
论文发表时间:2018/9/5
标签：磷酸化论文; 蛋白论文; 作用论文; 抑制论文; 因子论文; 转录论文; 肿瘤论文; 《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期论文;