作者简介：何杰，女，籍贯湖南娄底，本科学历，助教，长沙医学院教师，主要研究生物化学，E-mail：874233651@qq.com
通讯作者：陈贤，长沙医学院教师
项目编号：湖南省科技厅项目（湘科规材[2016]8号），创新平台编号：2016TP1029
（长沙医学院 湖南长沙 410219）
摘要: 宫颈癌在我国女性高发的恶性肿瘤中排名第二，而HPV感染是引起宫颈癌发病的重要原因。HPV全称人乳头状瘤病毒，是一种闭环状小DNA病毒，通过其E6、E7基因编码的E6、E7蛋白与p53和Rb结合引起细胞增殖失控，抑癌基因对DNA的损伤修复功能丧失，导致癌前病变以及癌症的发生。目前发现能引起女性生殖道感染的hpv型别有20多种，每种型别的HPV感染引起的病变严重程度不同，分为高危型别和低危型别。可以根据不同型别研制相应的HPV疫苗来对女性进行预防和治疗，以及靶向E6、E7蛋白有可能在宫颈癌的预防和治疗中发挥重要的作用。
关键词：宫颈癌；HPV；E6、E7蛋白；HPV疫苗
宫颈癌是女性恶性肿瘤发病中极为常见，在女性生殖系统肿瘤中位居第二，患病率和死亡率呈逐渐升高的趋势，且年轻化[1]。宫颈癌的发病机制目前还不明确，是由众多因素共同作用，而HPV被证明是引起宫颈癌和癌前病变的主要因素。从HPV感染到癌前病变再发展到早期浸润癌大概需要十年的时间，所以定期检查，积极配合治疗，在一定程度上能预防宫颈癌的发病。
1. HPV生物结构及其型别
HPV是一种小型的呈双链环状的DNA病毒，具有嗜上皮性和种属特异性。按功能可以将其划分为早期（E）、晚期（L）、和非编码三个区。E区共有E1，E2，E4，E5，E6，E7六个基因，主要负责细胞转化以及病毒的编码、复制、转录和调控。晚期区共L1和L2两个基因，L1是HPV的主要衣壳蛋白，作为该病毒的免疫原能刺激机体产生中和抗体IgA和IgG，而L2主要是与抗原多态性有关；非编码区则是处于E区和L区之间的DNA片段，进行转录与复制的调控[3]。目前引起女性生殖系统肿瘤的有二十多种，根据其危险性划分为高危型别和低危型别，低危型别包括HPV6、11、42、43、44等，高危型别有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等[4]，低危型别通常引起生殖器疣，乳头状瘤等良性病变；高危型别则引起上皮内瘤变以及宫颈癌变。
2. HPV的致病机制
2.1 与E6、E7蛋白相关的致病机制
持续性高危型HPV感染是引起宫颈癌的必要条件，其中E6、E7蛋白是诱发宫颈癌的主要抗原，它们分别与p53基因和Rb基因相结合，使其失活，且促进细胞周期和永生化。不同类型HPV的E6蛋白都含有相同的色氨酸-x-x色氨酸锌指结构，该结构与细胞的恶性转化、转录激活密切相关。高危型HPV的E6蛋白能与p53结合，降解破坏失活细胞内的抑癌基因，从而导致细胞周期G1/S1期的检验点失活[2]。被高危型HPVE6感染的细胞可以直接通过降解p53，降低受损细胞的识别纠正错误能力，细胞周期不断越过G1/S1检验点继续运转，增殖速度加快，最终诱导肿瘤的产生。E7蛋白主要是与Rb蛋白结合，继而进一步影响细胞周期的调控。高危型HPVE7就是通过破坏细胞周期的正常调控机制，细胞过度增殖，最终促进细胞向永生化转变，诱发宫颈癌。
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2.2 与调节性T淋巴细胞相关的致病机制
单一的HPV感染并不能引起严重的宫颈病变，而是在HPV感染之后通过一系列细胞因子的协同作用，共同促进病变的发生、发展[3]。研究发现，HPV患者的感染灶和外周血中的调节性T细胞会呈现高表达[8-10]。宫颈癌的发病机制非常复杂，其中免疫逃逸是非常重要的发病机制之一[9]。免疫逃逸使得HPV长时间潜伏在机体却又不被发现，且调节性T细胞上调还会分泌更多免疫抑制因子控制细胞活性T淋巴细胞调节机体的免疫功能，并且抑制B细胞进行体液免疫，最终导致机体产生免疫抑制[3]。此外它能破坏细胞的代谢途径、调节抗原呈递细胞功能途径、溶细胞途径以及依赖抑制性细胞因子途径，同时也可抑制机体对肿瘤的免疫应答，导致肿瘤免疫耐受。另外研究表明Treg细胞表达数量的多少和宫颈癌的严重程度以及肿瘤大小呈正相关，宫颈癌分期越高，肿瘤的体积越大，调节性T细胞表达量就会越高。
3 HPV与宫颈癌及癌前病变的关系
HPV感染一直被认为是宫颈癌发病的主要机制，且众多研究表明其感染率以及感染亚型的型别不同，引起宫颈的风险性高低也会不同。因为不同型别的HPV毒力和致病力不同，其中HPV16的毒力最强，所以它也是高危型HPV中引起宫颈上皮内内瘤变及宫颈癌最常见的型别[4]。
4 宫颈癌的预防和治疗
宫颈癌的发病是由众多因素共同作用而成，其中跟个人生活习惯及行为有很大关系，及早或频繁的性生活、早婚早育、多产、经期卫生不良、长期使用避孕套以及吸烟等等都是造成宫颈癌的高危因素；另外免疫缺陷患者特别容易感染HPV。所以养成良好的生活习惯，加强锻炼，提高自身免疫力是预防HPV感染的前提。从HPV感染到宫颈癌发病历时较长，宫颈癌筛查在预防宫颈癌的发病中起着极其重要的作用，定期的HPV检查有利于女性预防或及时帮助感染患者进行早期治疗。现在市面上有出售各种不同类型的HPV疫苗，有病毒载体疫苗、细菌载体疫苗、蛋白疫苗、多肽疫苗等等，目前这些治疗性的疫苗进行了许多的临床研究及实验，也取得了显著的进展，相比以前的治疗具有很大的优势，但是也存在一些问题，比如接种后会产生哪些副作用，具有什么样的经济价值，以及它的制备技术和储藏方式。
5 小结与展望
宫颈癌对于女性的生理及心理都会产生严重的影响，威胁着女性的生命健康，所以女性们要引起重视。综上所述，HPV与宫颈癌及癌前病变的关系在国内外都是研究热点，并且也取得了显著的成效，随着医学的不断进步和探索，会开发更先进更全面的宫颈癌筛查方法，以及更进一步的阐明宫颈癌的发病机制，发现更多的治疗靶点，对症下药；同时，研制出更先进的具有靶向作用的和适合普遍推广的HPV疫苗，造福于广大女性患者。
参考文献
[1] Rischin D，Narayan K， Oza AM，et al.Phase I study of tirapazamine in combination with radiation and weekly cisplatin in patients with locally advanced cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer，2010，20（5）:827-833.
[2] 玛依努尔.尼牙孜，李丽，陈凤，等. 新疆维吾尔族女性人乳头瘤状病毒感染与宫颈癌相关性的流行病学调查[J].临床肿瘤学杂志，2011，16（4）:322-325.
[3] Alp Avci G.Genomic organization and protein of human papillomavirus[J].Mikr-biyol Bul，2012，46（3）:507-515.
[4] Vanova B， Golais F. Oncogenic potential of papillomaviruses [J]. kli Onkol，2013，26（6）:399-403.
论文作者:何杰,陈贤（通讯作者）
论文发表刊物:《世界复合医学》2018年第09期
论文发表时间:2018/11/21
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