【摘 要】目的 分析经肝穿病理诊断的I-II 期原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）与临床的相关性；方法 对20 例均进行肝穿病理诊断为I-II 期PBC，实验室检查肝脏生化学、自身抗体及免疫球蛋白 B 超等检查，回顾分析其临床特点与病理相关性；结果 本组出现乏力2 例（10%）,血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高17 例（85%），碱性磷酸酶（ALP）升高14 例（70%），总胆汁酸（TBA）升高4 例（20%），总胆红素（TBiL)升高2 例（10%），血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高11 例（55%），天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高8 例（40%）,IgM 升高15 例(75%),抗线粒体抗体（AMA）阳性19 例（95%），SP100阳性5 例（25%），gp210 阳性1 例（5%）。结论 早期PBC 缺乏临床表现，GGT、ALP 升高及ANA 阳性成为早期PBC 的主要诊断依据，病理诊断有助于鉴别PBC 的临床分期。
【关键词】原发性胆汁性肝硬化；早期；病理；临床；相关性【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2015）-08-020-02
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是我国自身免疫性肝病中发病率最高的一种疾病，由于本病主要发生于中老年女性，起病隐匿，进展缓慢，早期一般无临床表现或表现轻微，早期容易漏诊不易诊断，中晚期临床表现典型，诊断较容易，但缺乏有效的治疗方法，最终出现肝功能衰竭。因此重视此病的早期诊断，采取恰当治疗的治疗措施，对延缓病程有重要的意义．就此对经肝穿病理确诊Ⅰ-Ⅱ期原发性胆汁性肝硬化的临床症状、免疫学指标等临床特征与病理特征的关系进行回顾性总结，分析其相关性，试图为临床医生及早识别PBC 患者提供依据。
材料与方法一、一般资料收集2014 年6 月至2015 年1 月经肝穿病理确诊Ⅰ-Ⅱ期原发性胆汁性肝硬化20 例，其中男2 例，女18 例，男女比例1:9，平均年龄(45.5+14.5)岁。PBC 诊断标准参照 2009 年美国肝病学会的PBC 诊断标准3：(1)ALP 升高等反映胆汁淤积的生化学证据；(2)血清抗线粒体抗体(ANA)或AMA－M2 阳性；(3)非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损毁的组织学证据；符合其中2 项即可确诊。排除了药物、酒精中毒、病毒性、血吸虫病及代谢、遗传因素引起的肝脏疾病。
二、方法生化指标（AST、ALT、TBiL、DBiL、GGT、ALP）采用全自动生化分析仪检测；血清IgG、IgA、IgM 采用美国 BeckmanCoulter Array360 全自动特种蛋白分析仪检测,免疫球蛋白及自身抗体检查（AMA、ANA、sp100、gp210、SSA、SSB、甲状腺特殊抗体）采用间接免疫荧光法检测， 特异性抗体AMA-M2 采用免疫印迹杂交技术检测；肝组织来自B 超引导下活检枪穿刺得到，标本长1.5-2.0cm，10%甲醛固定，石蜡包埋切片、染色，由病理科资深医师按同一标准阅片，肝脏病理分期根据 scheuer 标准4：Ⅰ期，非化脓性破坏性胆管炎期；Ⅱ期，小胆管增生期；Ⅲ期，瘢痕形成期；Ⅳ期，肝硬化期。
搜集病理诊断为I-II 期患者20 例，与其临床特点比较，分析两者相关性。
结果一、临床表现：本组20例患者从发现肝功能异常到确诊时间为1 个月-48月，其中18 例（90%）无明显自觉症状，仅体检时发现肝功能异常，2 例（10%）询问病史时诉乏力，2 例（10%）有眼干、口干症状，明确诊断干燥综合征（3 例SSA 阳性，其中1例虽然SSA 阳性，但无干燥综合征相应症状），其余患者无特征性症状，如皮肤瘙痒、纳差、脾大、水肿等症状。
二、实验室检查如下：1、肝脏生化指标及免疫球蛋白指标：①整体生化指标以ALP、GGT 升高为主，但有3 例（15%）GGT 处于正常范围，6 例（10%）ALP 正常,超过5 倍正常值例数3 例（15%），16例（80%）TBA 正常；②大部分患者ALT、AST 轻度升高为主，一般不超过正常上限2 倍，其中4 例ALT 超过正常值2 倍，最高值329.6U/L，1 例AST 超过正常值2 倍，最高129.3U/L；③TBiL 轻度升高2 例，这2 例患者B 超检查显示脾大，病理分期Ⅰ-Ⅱ期，其中1 例胃镜检查示食管静脉曲张轻度，该患者总胆汁酸也升高；④本组75%病例IgM 异常增高，合并IgG轻度增高5 例（25%），血沉升高17 例（90%）。详见表1：2、自身抗体检测结果：①ANA 阳性率达95%，AMA 及AMA-M2 阳性率达100%，②Gp210 阳性患者5 例（2 例患者有乏力症状，1 例出现总胆红素升高，B 超显示脾大，胃镜示食管静脉曲张，其他自身抗体4 例AMA>1:1000，M2>800，1例M2 为378.9，1 例AMA1:100,4 例病理分期为Ⅰ-Ⅱ期，1 例为Ⅰ期），③sp100 阳性1 例（AMA>1:1000，M2>800，病理分期Ⅰ期，该例总胆红素正常GGT188.8U/L，ALP103.9U/L，ALT87.6U/L，AST54.8U/L），④干燥综合征自身抗体SSA 阳性3 例。详见表2：3、病理结果：Ⅰ期患者9 例（45%）主要表现胆管炎症损伤，胆管细胞皱缩出现空泡样变，其中2 例汇管区出现肉芽肿样变，主要侵润细胞为淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及嗜酸性细胞组成；该9 例患者无明显临床症状，肝功能基本正常，仅有2 例患者GGT 及ALP 轻度升高， Ⅰ-Ⅱ期11 例(55%），小胆管增生期，存在汇管区周围肝细胞碎片坏死，纤维组织增生，处于进展阶段，2 例总胆红素升高，B 超示脾大，其中1例胃镜示食管静脉曲张轻度。Gp210 阳性患者病理也在该期。
讨论PBC 是与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,病变主要累及肝内小胆管，表现为进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎，最终发展为肝硬化和肝衰竭。临床分期为4个阶段2，第一阶段：无临床症状，肝脏生化检查正常，但抗线粒体抗体阳性，大多数在病理学上已有PBC 的特征性表现；第二阶段：无临床症状，但血清肝脏生化异常（如ALP、GGT等升高），临床属早期；第三阶段：除生化异常外已出现临床症状如乏力、皮肤瘙痒等，属中期；第四阶段：已出现肝功能失代偿表现如血清胆素升高，白蛋白降低或者门静脉高压等属晚期。临床症状典型者，诊断多无困难，但病情已达到晚期，熊去氧胆酸（UDCA)是目前唯一被批准用于治疗 PBC 的有效药物，这种药物能够明显改善患者的肝脏生化指标，降低病死率，并延缓肝移植的需求但是UDCA 的有效性与疾病的临床分期呈负相关，疾病越严重，治疗效果越差，PBC 早期指第一阶段和第二阶段，以及病理分期Ⅰ、Ⅱ期，但往往起病隐匿 早期症状不典型 诊断难度较大常造成漏诊 确诊时病情较为严重 因而临床医师应加强对PBC 的认识 提高诊治水平。
一、临床表现，在PBC 早期一般不会出现自觉症状，较易漏诊。在临床3-4 期出现乏力、瘙痒及尿黄以及相关并发症的临床症状，而且易合并其他自身免疫性疾病如干燥综合征、类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎、溃疡性结肠炎等，有些患者往往在其他科室就诊，这些患者要注意排除PBC 的可能。
二、肝脏生化指标：ALP 广泛存在于肝细胞血窦侧和胆小管膜上，GGT 存在于肝内胆管上皮和肝细胞浆中，胆汁淤积时胆汁排泄障碍，反流入血而引起 ALP、GGT 明显升高，研究显示大部分患者出现了GGT、ALP 的升高，还有一部分患者GGT、ALP 处于正常水平，符合临床早期的表现。有报道认为在PBC 早期不会出现TBIL 的升高，本研究出现2 例总胆红素升高，但升高幅度不大，未超过2 倍正常值。这2 例患者B 超检查显示脾大，病理分期Ⅰ-Ⅱ期，其中1 例胃镜检查示食管静脉曲张轻度，可见胆红素的升高预测病情的进展，但病理分期却未达到肝硬化期，这点说明有时病理分期与临床分期并不完全一致。
三、自身抗体在早期诊断中的意义：血清AMA 阳性为诊断PBC 的基本条件，具有高度的特异性，是最重要的诊断手段，其中M2、M4、M8、M9 亚型与PBC 密切相关，且M2 抗原只在肝脏的胆管上皮表达，在肝细胞不表达，故M2 对PBC的诊断最具特异性，有报道AMA-M2 诊断PBC 的敏感性为98%，特异性为96%。血清AMA 或AMA-M2 阳性为PBC 最突出的自身抗体异常指标，在肝功能正常无症状期即可出现，本研究中发现20 例患者自身抗体检测AMA 抗体阳性率达95%，AMA-M2 抗体阳性率达100%，可见这两种抗体在早期PBC 诊断中的意义重大，但有研究2 证明M2 抗体并不能反映PBC 的不同临床阶段。同时存在一些AMA 阴性患者，对于这些患者检测抗核包膜蛋白gp210 抗体，抗可溶性性酸性磷酸化核蛋白sp100 自身抗体有一定诊断价值[6]，抗gp210 的检出可证明患者向恶性趋势进展，发生小叶炎症或肝衰竭等病症,同时避免AMA 阴性 PBC 患者的漏诊率。本研究出现gp210 阳性5 例其中出现病理分期及临床分期较重病例。但在早期出现该抗体是否预示疾病的预后不良，还需扩大病例数及延长观察时间进一步求证。
四、在PBC 整个的漫长病程中，肝活检对于诊断有着重要的指导意义，由于PBC 的肝脏内病变分布不均匀和各个分期的病变有重叠存在等原因，但从肝活检切片做到确诊不总是那么容易，而且肝活检穿刺肝组织来自病变未累及部位，或病变轻部位，所以有一定局限性，必须病理结合临床特征才能做出比较合理的诊断，通过本研究可以看出PBC 临床早期表现与病理分期基本一致，对于肝功能正常或轻度异常，而自身抗体阳性患者，病理检查是有必要的，起到进一步明确诊断以及判断预后的作用，做到早期发现，早期治疗；但也存在肝活检穿刺病理分期与临床分期并不符合情况，无论病理医师还是临床医师要全面考虑问题。该组研究病例数少，还需要我们同道扩展病例数，得出更完善的科学数据，指导我们的临床实践。
综上所述，早期PBC 的诊断主要依据实验室检查以及肝脏病理诊断，病理诊断固然重要，但因其属于有创操作，对于某些患者难以接受，这需要我们探讨一种通过临床检验就能做到的诊断方法，通过本研究，我们了解到早期PBC 特点：缺乏临床表现，肝脏生化表现以GGT、ALP 升高为主及AMA 阳性或AMA-M2 阳性，符合上述两点基本可诊断，但对于肝脏生化指标正常且M2 阳性患者高度怀疑，动态观察，有必要进行肝脏穿刺病理检查确诊，PBC 在我国并非罕见疾病，因其为慢性进展性疾病，所以早期诊断甚为重要。对于在临床中发现不明原因肝功能异常尤其是ALP、GGT 升高的患者应想到PBC的可能，进一步化验AMA/AMA-M2 阳性或肝脏病理检查以免漏诊，从而使患者做到早期治疗，改善预后。
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论文作者:李琳 魏胜霞 周保仓
论文发表刊物:《系统医学》2015年第1卷第8期供稿
论文发表时间:2016/1/18
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