【摘要】乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，其中急性HBV感染者大部分通过有效的免疫应答可以达到临床治愈，仍有一部分患者免疫应答不佳导致重症化，慢性化。随着抗HBV治疗的研究进展，显示核苷类似物（nucleotide analogues，NAs）可以调节HBV感染者的机体免疫，达到有效的治疗，如在急性HBV感染过程中及时使用抗病毒治疗，可以使急性HBV者重症化减轻，慢转率减少。本文将综述抗病毒治疗在急性乙型肝炎感染中的研究进展。
【关键词】急性乙型肝炎；抗病毒治疗；免疫好
【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-9753（2018）10-0226-02
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]，每年约65万人死于HBV感染所致的肝衰竭（liver failure，LF）、肝硬化（liver cirrhosis，LC）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[2]。HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。2017年欧洲肝脏研究协会指南指出急性乙型肝炎的治疗目标是防止发展为急性或亚急性肝衰竭，同时减少感染慢性化的风险。我国感染人口基数大，如果采取有效的措施，可以减少急性乙型肝炎发展为慢性感染的概率，减少LF、LC和HCC发生。本文将把急性乙型肝炎抗病毒治疗的研究进展作一综述。
1 急性乙型肝炎免疫应答机制
急性乙型肝炎患者的预后一般较好，大部分患者可以达到临床治愈，少部分患者可能出现病情加重，甚至死亡。急性乙型肝炎患者HBV的清除主要是通过非细胞溶解机制[3]，在肝脏淋巴细胞浸润高峰前就出现肝组织HBV DNA及血清中乙型肝炎病毒完整颗粒，即Dan颗粒，的清除，而肝组织损伤不明显，由非特异性自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）、NKT细胞产生的干扰素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）介导，这使得HBV得以广泛清除，而不引起肝细胞的大量坏死导致肝衰竭。此外，HBV特异性CD8+细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL）不仅能通过细胞毒机制清除受HBV感染的肝细胞，也能通过非细胞溶解机制清除共价闭合环状DNA分子（covalently closed circular DNA，cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因组复制的原始模板，cccDNA从肝细胞核的清除，意味着HBV感染状态的终止。
NK细胞杀伤感染HBV DNA细胞主要有以下机制[4]：（1）CTL途径直接杀伤被HBV感染的靶细胞；（2）通过死亡受体系统诱导HBV感染细胞凋亡，清除已受HBV感染的肝细胞；（3）分泌大量的免疫效应因子和炎症细胞因子，发挥抗病毒的功能。CD8+CTL细胞毒机制包括[5]：（1）通过穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）途径，使感染的肝细胞溶解破坏的同时清除HBV。穿孔素可以插入靶细胞膜，并多聚化形成管状结构，破坏靶细胞膜的结构，颗粒酶可以进入胞浆，活化胞浆中的蛋白酶，使细胞发生凋亡；（2）通过Fas/FasL途径介导靶细胞凋亡。非细胞毒机制通过分泌抗病毒的细胞因子如：IFN-γ、TNF-α和白介素-2（Interleukin-2，IL-2）等，相关细胞因子可以作用于肝细胞，使肝细胞应答细胞因子诱导的信号和激活特定的细胞内信号转导途径发挥抗病毒作用。
2 核苷类似物抗病毒治疗的免疫调节
目前国内外推荐的一线核苷类似物为恩替卡韦(entecavir，ETV)，替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）或者替诺福韦艾拉酚胺富马酸（tenofovir alafenamide fumarate，TAF），国内目前无TAF。主要探讨ETV和TDF在抗病毒过程中的免疫调节作用。
近几年来，ETV的免疫调节作用成为了乙肝领域的研究热点，学者们希望通过研究，使更多的乙肝患者达到临床治愈。袁宇慧等研究[6]发现ETV治疗后CD4+T细胞百分比及与CD8+T细胞水平显著升高，CD4+T细胞协同CD8+T细胞发挥抗感染和抗肿瘤的作用。郭海英等学者[7]研究发现ETV在乙型肝炎后肝硬化患者中，可以调节IL-6、IL-8和TNF-α水平，从而达到清除病毒，防止肝细胞坏死。官亮等学者[8]指出ETV可以调节慢性乙型肝炎患者的体内IFN-γ和IL-10水平，使机体的免疫得到一定的恢复，从而达到有效的抗病毒在作用。
TDF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，最先用于艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）的抗病毒治疗中，后临床发现对于人免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）合并HBV感染患者，使用TDF治疗，HBV DNA水平也可以降低，随之应用于HBV感染的治疗。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆凌雪梅等学者[9]研究发现TDF参与AIDS病人的免疫重建，经治疗后患者CD4细胞数得到升高。
3 抗病毒治疗在急性乙型肝炎中的作用
2018 AASLD指南[10]指出急性乙型肝炎患者病情严重时，可以选择ETV、TDF或者TAF抗病毒治疗，表明及时有效抗病毒治疗可以使急性乙型肝炎患者重症化减轻。另外一项国外研究表示ETV治疗重症急性乙型肝炎患者24周时，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）血清转换率较高，因此表明及时有效抗病毒治疗可以减少急性乙型肝炎患者慢性化。李丹等学者的研究[11]也证实了抗病毒治疗可以防止急性乙型肝炎慢性化。同时，王玉龙等学者[12]指出HBV的直接损伤及其所诱导的免疫损伤是直接导致急性乙型肝炎病程延长的原因，早期及时有效的抗病毒治疗不仅可以缩短急性乙型肝炎的病程，也能降低急性乙型肝炎向慢性肝炎转化的几率。
众多临床学者通过临床研究也证实了在急性乙型肝炎患者中及时抗病毒治疗，可以提高临床治愈率，减少重症化、慢性率。付成涛等学者[13]研究了177例急性乙型肝炎流行病学及临床特征分析，指出9例暴发性肝炎患者，3例口服核苷类似物抗病毒治疗者病情好转出院，4例未抗病毒治疗者好转1例，死亡3例；2例放弃治疗；其中7.5%患者持续感染转变为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）。
4 结语
HBV在体内持续存在及机体免疫功能异常，是引起慢性肝炎的主要原因，故在病情稳定的早期抗病毒及调节免疫是阻止急性乙型肝炎慢性化的一种治疗方法。急性乙型肝炎感染时及时服用核苷类似物可以通过增强免疫调节作用迅速抑制HBV的复制，提高治愈率，使重症化减轻，使慢转率减少，从而减少乙型肝炎病毒感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌的发生，但是具体临床作用需要进一步的研究。
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论文作者:丁洁,庄林通讯作者,王晴晴,杨红洁,胡明芬,柏保利
论文发表刊物:《中国医学人文》2018年第10期
论文发表时间:2019/3/12
标签：乙型肝炎论文; 抗病毒论文; 细胞论文; 患者论文; 免疫论文; 肝细胞论文; 作用论文; 《中国医学人文》2018年第10期论文;