长沙市第四医院 湖南长沙 410006
【摘 要】目的：探讨乌司他丁治疗病毒性心肌炎（VMC）的疗效观察 方法：将71例VMC患者随机分为两组：对照组（35例）仅应用常规治疗；UTI组（36例）在常规治疗的同时加用乌司他丁，观察两组治疗前及治疗1，4，7d后心肌肌钙蛋白I（cTnI）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等指标变化，记录两组患者治疗前及治疗后第7d左心射血分数（LVEF）及心排血指数（CI），探讨乌司他丁对VMC的临床疗效。结果：对照组、UTI组治疗后cTnI、CK-MB、NT-proBNP、TNF-α、IL-6均进行性降低，LVEF及CI均明显升高，以UTI组更显著。结论：乌司他丁对于VMC患者有心肌保护作用。
【关键词】乌司他丁；病毒性心肌炎
病毒性心肌炎（VMC）是由嗜心肌病毒感染引起的以炎性浸润，变性坏死或间质水肿为主要病理表现的常见心血管疾病，可分为急性病毒相，亚急性免疫相，慢性心脏重塑三个阶段，严重心律失常是VMC患者猝死的主要原因之一，重者甚至可发展为心衰和心源性休克[1]。近年来，大量的研究已证实，乌司他丁具有明显减轻患者的心肌损伤，保护其心肌细胞，减少心律失常风险的疗效。本研究中通过观察乌司他丁对VMC患者心功能及炎性介质的影响，进而探讨其对VMC患者损伤心肌的保护作用。
1.资料与方法
1.1一般资料：采用前瞻性随机、对照临床病例研究方法，选择2009年2月至2015年4月入住长沙市第四医院心内科并诊断为VMC患者71例，其中男性32例，女性39例；年龄8-39岁，平均（18±6.2）岁。均符合1999年全国心肌炎心肌病专题研讨会修订的VMC诊断标准：前 1～3周有急性病毒感染史，主要临床表现为发热、乏力、气短、心悸、胸闷、胸痛；心电图示心律不齐、窦性心动过速、室内传导阻滞及非特异性复极；心脏彩超示心肌收缩功能不全和（或）心脏扩大；心肌酶谱、肌钙蛋白增高，排除β受体功能亢进、甲亢及其他心脏疾病，妊娠及哺乳期妇女，有药物过敏史或过敏体质者。将患者按随机原则分为对照组（35例）、UTI组（36例）。2组的年龄、性别比较差异无统计学意义（均P>0.05），有可比性。
本研究符合医学伦理学标准，经过医院伦理委员会批准，所有治疗获得患者及家属的知情同意。
1.2治疗方法：对照组按一般治疗措施：静滴极化液（5％葡萄糖液250 ml+三磷酸腺苷20mg+胰岛素4U+10％氯化钾 5 m1）1次／d，口服维生素 C 0．2 g，3次／d，辅酶Q10 10 mg 1次／d；酌情使用一般抗心律失常药；UTI组静脉推注UTI 200KU（广东天普生化医药股份有限公司产品），每8h静推一次，连用7天，其余治疗方法同对照组。
1.3检测指标及方法
1.3.1心功能指标测定：分别于治疗前和治疗1，4，7d抽静脉血5ml，采用美国BECKMAN公司AccessII全自动微粒子化学发光免疫分析仪测定cTnI、NT-proBNP；全自动生化分析仪监测CK-MB；所有患者于治疗前和治疗后第7d完善彩色多普勒超声心动检测LVEF及CI。
1.3.2炎症指标测定：于治疗前和治疗1，4，7d抽静脉血5ml，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定TNF-α、IL-6。
1.4统计学处理：实验数据以均数±标准差（±S）表示，资料用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。组间数据比较采用两独立样本T检验，组内同质数据比较采用配对T检验，相关分析采用Person法，以P<0.05认为资料具有统计学差异，P<0.01认为具有统计学显著差异。
2 结果
2.1 两组治疗前后cTnI、CK-MB、NT-proBNP及TNF-α、IL-6比较（表1）：两组治疗前cTnI、CK-MB、NT-proBNP及TNF-α、IL-6比较均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后两组cTnI、CK-MB、NT-proBNP、TNF-α、IL-6均呈进行性下降，以UTI组变化更显著（均P<0.05）。
2.2 两组治疗前后LVEF及CI的变化比较（表1）：两组治疗前比较差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后两组LVEF及CI均明显升高，以UTI组变化更显著（均P<0.05）。
3.讨论
VMC发病急骤，病情迁延不愈，发病早期症状不明显而易漏诊，病情进一步发展可出现心衰和心源性休克。目前VMC的发生机制包括细胞因子、微循环障碍、氧化应激等通过不同的途径造成心肌灌注不足、心肌能量代谢障碍及心肌细胞凋亡等，研究显示，TNF-α、IL-6等炎性介质的升高与心肌细胞的病理损害密切相关。当前对于炎症因子的研究较多，目前发现的炎症因子以达10多种，TNF-a作为始发因子，是炎症反应时最早升高的炎症介质，其水平升高反映了全身性炎性反应过程中单核/巨噬细胞的活化程度，心肌是易受TNF-a攻击的靶器官之一。IL-6是在炎性刺激下，由单核/巨噬细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞等多种细胞释放的介导急性相反应的主要炎性因子[。IL-6与全身炎症反应的严重程度密切相关，在VMC尤其在重症或伴有复杂并发症患者中明显升高，动态观察其水平有助于监测病程及判断患者预后。血清中TNF-α、IL-6还可作用于血管内皮细胞，降低血栓调节蛋白活性，加重缺血并促进血栓形成，造成心肌缺血缺氧，并且促使炎性细胞激活和NO及氧自由基释放，对心肌细胞产生直接损伤。Kuhl提出，在VMC情况下，心肌细胞自身可产生TNF-α、IL-6及巨噬细胞游走抑制因子等，这些产物可损害心肌功能[2]。
cTnI被认为是心肌损伤敏感而特异的指标，其敏感性为85%，特异性为91%，在众多心肌损伤标志物中其特异性最高。目前，VMC患者血清cTnI水平升高的机制考虑可能与TNF-α、IL-6等心肌抑制物、活性氧族、全身微循环功能障碍、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）激活致心肌细胞凋亡等多种因素引起的心肌细胞膜渗透性升高及cTnI降解相关。
BNP是由心室分泌的一种神经肽类激素，其可作为急性冠脉综合症（ACS）和充血性心力衰竭诊断及风险分层的生物学指标之一，能客观反映心功能衰竭及严重程度。心室容量负荷增加可使心室肌合成分泌NT-proBNP增多，其能早期反映整体甚至局部心脏结构改变导致的功能变化，血浆NT-proBNP水平与心力衰竭的严重程度呈正相关，在早期和（或）轻度心力衰竭时比BNP敏感性更高。VMC时，心功能下降，NT-proBNP早期特异性地升高，同时LVEF和CL下降[3]。
UTI是从人尿分离纯化的一种糖蛋白，属广谱蛋白酶抑制剂，能显著抑制体外循环患者细胞因子、髓过氧化物酶、粒细胞弹性蛋白酶等，减少弹性蛋白和纤维连接蛋白的分解，起到抗自噬作用，减轻组织的破坏；同时能上调超氧化物歧化酶活性，起到清除氧自由基，从而产生心肌保护作用。UTI通过剂量依赖性的方式竞争性抑制凝血因子X a、Ⅻ、Ⅷ因子[4，阻止凝血酶原转变为凝血酶，切断了内外源性凝血通路，抑制血栓形成，改善心肌微循环。通过以上机制的影响UTI可明显降低cTnI的水平，降低CK-MB的活性，减少IL-6、TNF-α等促炎因子的生成和释放。有文献报道，大剂量使用UTI对于心肌炎有更好的治疗作用，患者CD4+单核细胞人白细胞DR抗原（HLA-DR）表达率明显提高，减少炎症应激，有效减轻心肌细胞损伤、促进功能恢复，明显减少心律失常发生率，有缩短心源性休克逆转时间，减少血管活性药物总用量，最终改善预后。
综上，对于VMC，在营养心肌、改善心肌能量代谢等方法的基础上，抑制炎症因子的作用是影响病情进展及预后的重要因素。本研究显示，UTI治疗VMC能够减少血清中TNF-α、IL-6等炎症因子的释放，改善VMC患者的炎症组织损伤，清除氧自由基作用，改善心肌微循环障碍，减轻心肌损伤程度，提高心排血量，改善心功能，有效提高VMC患者的救治成率，得临床研究推广。
参考文献：
[1]张寄南，苏恩本与魏瑾，血清肌钙蛋白I升高与病毒性心肌炎诊断及病程关系探讨.中华心血管病杂志，1999（6）：
[2]张智睿与陈沅，病毒性心肌炎患儿血清氨基末端脑利钠肽前体水平与肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白I的关系.实用儿科临床杂志，2010.25（13）：
[3]NT-proBNP临床应用中国专家共识小组，NT-proBNP临床应用中国专家共识.中国心血管病研究，2011.09（6）：
[4]胥耀文，吴海霞与刘淑贤，病毒性心肌炎MMP-2、CRP、BNP及EF变化分析.当代医学，2010.16（9）：
论文作者:肖谋
论文发表刊物:《航空军医》2016年第9期
论文发表时间:2016/6/23
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