曾峥 由彩云
（天津医科大学总医院 天津 300052）
【摘要】 脑胶质瘤恶性程度高，易复发。临床和基础研究证实，多种信号传导通路与脑胶质瘤的恶性进展相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，近年来，有关mTOR信号通道对脑胶质瘤发生机制的研究日益增多。在脑胶质瘤的治疗中，以mTOR为靶点的抗肿瘤靶向治疗可以通过控制mTOR的表达来抑制肿瘤生长，具有重要的临床意义。本文对mTOR和脑胶质瘤的研究进展进行综述。
【关键词】 mTOR；脑胶质瘤；治疗
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）16-0376-02
脑胶质瘤是中枢神经系统最为常见的一种原发性恶性肿瘤，治疗一般采用手术切除，手术后辅助化疗、放疗等综合治疗。新的治疗手段包括阻断细胞增殖信号通路的靶向治疗，如血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐单抗(bevacizumab)，肿瘤干细胞治疗也正在研究[1]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路。近年来，有关mTOR信号通道对脑胶质瘤发生机制作用的研究日益增多[1]。在脑胶质瘤的治疗中，以mTOR为靶点的抗肿瘤靶向治疗可以通过控制mTOR的表达来抑制肿瘤生长，对肿瘤生长、浸润、转移、治疗以及预后等方面都有重要意义。本文在此对mTOR和脑胶质瘤的研究进展做如下综述。
1.脑胶质瘤的发病机制
脑胶质瘤的发病机制一般认为和多个调控基因异常过度表达或受抑制有关。迄今为止，多种信号转导通路与脑胶质瘤的恶性进展密切相关，然而对脑胶质瘤信号转导通路的具体作用及调节机制认识还不完全，多条信号转导通路与基因转录调控复杂网络等尚需进一步研究证实[2]。mTOR信号通路是细胞增殖与遏制途径上的关键信号通路之一，对细胞增殖起着重要的作用，其信号通路的过度激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，同时也是肿瘤治疗的一个重要的靶点，通过对mTOR信号通路的深入研究，探索其在人脑胶质瘤中的表达水平，为明确脑胶质瘤发病机制及其未来靶向治疗提供依据。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2.mTOR与恶性肿瘤及脑胶质瘤
mTOR是1个保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，作为一种信号转导蛋白，调节细胞生长与凋亡，是细胞有丝分裂周期中的重要信号途径，其信号转导通路失去正常功能可诱发各种疾病及肿瘤的产生[3]。近年研究发现，在许多肿瘤中，特别是恶性肿瘤中，常伴有mTOR的表达异常以及信号通路调节异常。研究发现，cyclin D等多种癌基因的表达在翻译水平上都不同程度的受mTOR调节[4]。mTOR传导通路相关受体不同程度的激活、PI3K的催化亚基扩增、Akt扩增、PTEN功能缺失、TSC1/TSC2突变缺失、elF4E和S6K扩增或过表达等现象在肿瘤中出现较频繁[5]。其中PTEN基因失活或者缺失在多种肿瘤中存在，例如前列腺癌、胶质瘤、甲状腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌及乳腺癌等肿瘤。mTOR亦能增强缺氧诱导因子HIF-1α的表达，促进与肿瘤增殖、转移密切相关的VEGF的表达，VEGF可以促进肿瘤新生血管的生成，促进肿瘤的发生、发展以及转移[6]。另有研究发现，对在高级别胶质瘤中，多数胶质瘤中可以发现mTOR信号通路被异常激活。除此之外，有些学者发现约半数以上的胶质母细胞瘤中存在PTEN的异常表达和表皮生长因子受体的活性增加，从而导致mTOR信号通路的表达被异常的激活。目前，mTOR信号通路在人脑胶质瘤中的表达情况及相关机制尚无定论，多数学者认为其过度表达可能对脑胶质瘤的发生发展起着重要作用。
3.mTOR与脑胶质瘤治疗
针对肿瘤细胞传导通路上的特异分子进行靶向治疗是目前胶质瘤研究的热点。对多个信号传导通路或者同一信号通路上的不同靶点进行联合治疗已有部分研究取得效果。在各种肿瘤中，mTOR信号通路阻滞剂在机制研究比较成熟的恶性肿瘤已经取得了一定的临床成果。雷帕霉素对于PTEN失活而导致PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路激活的肿瘤效果比较好，可抑制肿瘤的形成。前列腺癌、乳腺癌以及胃肠道间质的肿瘤治疗研究已进入I/II临床试验，肾癌的治疗研究已进入II/Ⅲ临床试验。另外在非小细胞肺癌、子宫颈癌、肉瘤、间皮瘤、淋巴瘤以及胶质瘤的治疗中，应用雷帕霉素衍生物以后，患者病情可以有所缓解。mTOR抑制剂等大多数靶向治疗恶性胶质瘤的药物都处于Ⅱ期临床试验阶段，但在脑胶质瘤中的临床应用的研究却有相当多的难点和挑战，比如有些类型的胶质瘤对雷帕霉素及其衍生物的敏感性较低，治疗中缺乏明确的敏感或者耐药的标志物等。对于脑胶质瘤中mTOR信号通路尚需要进一步研究。
综上，mTOR调控通道可能参与脑胶质瘤的发生。随着对mTOR在脑胶质瘤生长、浸润和转移、治疗以及预后等方面的进一步研究，以控制mTOR的表达来抑制肿瘤生长为研究靶点，可为脑胶质瘤信号通路靶向治疗提供新的思路。
【参考文献】
[1] 崔向丽,隋大立,徐春敏等.恶性胶质瘤治疗新进展[J].药物与临床,2012,9(32):27-29.
[2] 康春生,浦佩玉.脑胶质瘤信号转导通路研究进展[J].中国现代神经疾病杂志,2008,8(5):388-392.
[3] Clark RA，Pavlis M．Dysregulation of the mTOR pathway secondary to mutations or a hostile microenvironment contributes to cancer and poor wound healing [J]．J Invest Dermatol,2009,129(3): 529-531．
[4] Vadlakonda L,Pasupuleti M, Pallu R. Role of PI3K-AKT-mTOR and Wnt Signaling Pathways in Transition of G1-S Phase of Cell Cycle in Cancer Cells [J].Front Oncol,2013,3:85.
[5] Gharibi B,Ghuman MS,Hughes FJ.Akt- and Erk-mediated regulation of proliferation and differentiation during PDGFRβ-induced MSC self-renewal[J].J Cell Mol Med,2012, 16(11): 2789-2801.
[6] Cheaib B,Auguste A,Leary A.The PI3K/Akt/mTOR pathway in ovarian cancer:therapeutic opportunities and challenges[J]. Chin J Cancer,2015,34(1):4-16.
论文作者:曾峥,由彩云
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第16期供稿
论文发表时间:2015/8/12
标签：胶质瘤论文; 信号论文; 肿瘤论文; 靶向论文; 霉素论文; 机制论文; 细胞论文; 《医药前沿》2015年第16期供稿论文;