1 新乡医学院 河南新乡 453000；2 郑州人民医院 河南郑州 450003
非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）是肺部较为多见、发病率随全球环境不断恶化而呈递增趋势的一类呼吸类恶性肿瘤。近年来，越来越多的学者意识到肺癌预后影响因素异常复杂，单纯的宏观研究并不能全面、准确的预测治疗效果与预后状况，且肺癌微观研究显示了不少反映肺癌预后本质的分子生物学因素[1]。本文将NSCLC分子生物学预后预测因素概述如下，期望为后续研究提供参考。
1 血清学水平标志物
1.1 人类类几丁质酶蛋白1
人类类几丁质酶蛋白1（YKL-40）是主要来源于癌细胞和（或）肿瘤相关巨噬细胞、分子大小40kDa、无壳多糖分解活性的一种炎性分泌性蛋白，其调控基因CHI3L1定位于1q32.1。苏春霞等[2]研究后指出，YKL-40 是 NSCLC 的独立预后因素。
1.2 细胞角蛋白19片段
细胞角蛋白既属中微丝蛋白家族的重要成员，又是上皮细胞骨架的组成成分，依据构成氨基酸序列的差异可将其分为20种，其中，细胞角蛋白19片段（Cytokeratin 21 fragment，CYFRA21-1）即CK-19片段，本质是酸性细胞蛋白。正常状态下，整分子细胞角蛋白较为难溶，但由于细胞溶解和肿瘤坏死，使得CYFRA21-1在NSCLC 患者中以酸性亚单位释放到血液中，这也是其作为肺癌特异标记物的原因。杨景魁等[3]指出，血清CYFRA21-1不仅能作为NSCLC患者生存期预后预测指标，而且能较为敏感的反应肿瘤的大小。
2 组织学标志物
2.1 表皮生长因子受体
报道显示[4]，人类表皮肿瘤中33%至50%与表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）密切相关，不少学者认为EGFR是肿瘤治疗的重要靶点。Pavelic K于20世纪初开展的研究发现，EGFR表达程度与NSCLC的生长速率、低分化程度、肿瘤的侵袭性呈正相关，故其认为，下调EGFR表达有望达到抑制肿瘤生长。随后不久，EGFR靴向治疗在临床获得成功探索，如EGFR单克隆抗体及以吉非替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂等。目前研究发现[5]，40%至85%的NSCLC患者可成功检测到EGFR表达，但其表达水平不一，EGFR高表达虽是NSCLC预后的独立危险因素，但酪氨酸激酶抑制剂对预后并无显著影响，与此不同的是，王勐等[6]研究发现，EGFR高表达者接受规范的西妥昔单抗治疗可使治疗效果、总生存期不同程度改善。在EGFR突变对肺癌预后的影响方面，陈瑞琳等[7]以接受根治性术后辅助化疗的（Ⅰb -Ⅲa）期 NSCLC 患者为研究对象的研究发现，在单纯化疗（紫杉醇+铂类，4周期）者中，EGFR突变型者的无疾病生存期长于野生型者；化疗联合靶向治疗者的无疾病生存期长于单纯化疗者。EGFR除具有肿瘤预后预测作用外，还被不少学者认为有望成为基因治疗的靶点，它是否可作为肺癌靶向治疗的目标及是否与其预测功能相关，需深入研究。
2.2 主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子链相关蛋白A/B
自然杀伤细胞受体2D与主要组织相容性复合体-I类分子链相关蛋白A/B（Major histocompatibility complex class I chain-related protein A/B，MICA/B）、人巨细胞病毒蛋白UL16结合蛋白等活化性配体的结合可经免疫应答、免疫编辑等过程而影响肿瘤行为。MICA/B作为NKG2D的主要活化配体，主要表达于肿瘤或病原体感染的细胞，而正常细胞几乎不表达，其中，在前列腺癌、卵巢癌、肺癌、晚期非小细胞肺癌、食管癌、可手术肺腺癌的阳性表达率分别为95%、88%、30%、62%、75%、38%。在与肿瘤预后的关系方面，赵继智等[8]对2002年至2003年就诊于郑州人民医院的100例可手术肺腺癌患者的研究中，用免疫组化法检测MICA/B的表达，将染色总积分不低于5分、不足5分者分别设为高、低表达组，经统计分析发现，MICA/B高表达者的总生存期为10.4个月，远低于MICA/B低表达者的28.9个月（P<0.05），因此，其认为可将MICA/B高表达作为此类患者预后不良的指标；Prizment[9]卵巢癌患者的研究得到了类似的结论。与此不同的是，部分学者认为MICA/B阳性表达是膀胱癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌预后的保护因素[10-11]，这可能与肿瘤类型、随访时间等不同有关，因此，MICA/B需更多的循证学依据实证其对肿瘤预后的预测价值。
2.3 血管内皮生长因子
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是在细胞因子、生长因子、缺氧等的刺激下产生的一种生长因子，其与VEGFR-1/2/3等受体的结合不仅能促进内皮细胞增殖、转移和血管生成，增加血管通透性，而且参与细胞凋亡、纤维蛋白溶解、血液凝结等过程，研究发现[12]，VEGF过表达 NSCLC患者的血管生成明显增多增强，VEGF-B/D或 VEGFR1 阳性表达者的预后显著劣于阴性表达者（P<0.05）。截止目前，VEGF 家族成员对NSCLC预后已显示出重要意义，但受限于物力人力，其家族成员的预后研究价值仍未定论。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2.4 神经巢蛋白
神经巢蛋白是中间丝状体蛋白Ⅵ家族的重要成员之一，它多在中枢神经系统的干细胞、祖细胞或肌原组织形成的早期阶段特异性表达，且表达量随组织的成熟有不同程度的降低，参与并调控细胞的分化、增殖，与乳腺癌、胰腺癌等上皮肿瘤的形成显著相关，与NSCLC相关的报道近几年才逐渐增多[13-14]。
2.5 Wnt1蛋白
Wnt1蛋白是有助于控制胚胎发育、在Wnt信号传导通路第一个问世的蛋白，此传导通路在进化上较为保守，对其家族基因分子生物学研究显示，Wnt蛋白的活化与多种肿瘤的演变及预后紧密相关，但与NSCLC关系的研究并不多[15]。
2.6 切除修复交叉互补基因1
核苷酸切除修复交叉互补基因成员多数是通过核苷酸修复、切割进而减少或避免DNA损伤，对修复致癌因素所引发的损伤、维持基因功能完整等抗瘤效应的发挥有重要意义。切除修复交叉互补基因1是DNA修复系统较为关键的一个基因，其编码的由297个氨基酸构成的蛋白质与恶性肿瘤的预后、治疗反应紧密相关[16]。
2.7 转移相关蛋白1
转移相关蛋白-1是新近发现、由715个氨基酸残基构成、分子量约82kDa的蛋白，其调控基因的异常可通过改变细胞角蛋白细丝系统进而提高细胞的转移、侵袭能力，最终对肿瘤预后造成一定影响[17]。
2.8 单核苷酸多态性
单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）是指发生于基因水平的由单个变异的核苷酸所致的DNA序列多态性，具有分型容易、稳定性高、分布广、数量大等特点，其与肿瘤发生、演变及预后的关系得到了相当一部分学者的认可。在对NSCLC患者预后的影响方面，有学者认为是DNA修复基因SNPs通过影响化疗疗效所致[18]。
3 小结
由以上可知，影响NSCLC预后的因素多且复杂，又包括EGFR、MICA/B、SNPs、YKL-40等，其中，作为肺癌驱动基因的EGFR及与肺癌等上皮细胞肿瘤关系较为紧密的MICA/B有望成为今后研究的方向和焦点。
参考文献：
[1]康艳虹，马为.非小细胞肺癌患者的预后因素分析[J].广东医学，2014，35（4）：524-527.
[2]苏春霞，王凌，孟秀清，等.人类软骨糖蛋白-39在非小细胞肺癌患者血清中的含量与临床意义研究[J].中国实验诊断学，2016，20（7）：1081-1083.
[3]杨景魁，吕金爽，郑广钧，等.非小细胞肺癌患者放射性125I粒子植入治疗后近期血清肿瘤标志物变化[J].中国肿瘤临床，2014，1（1）：64-67.
[4]孙栋勋（综述），蔡志毅（审校）.EGFR／PI3K/Akt 细胞信号传导通路与肿瘤[J].检验医学，2014，1（7）：768-773.
[5]郑军，谢贵元，李姣，等.非小细胞肺癌EGFR基因突变的临床意义研究[J].中国肿瘤临床，2014，1（14）：904-907.
[6]王勐，张连民，赵晓亮，等.西妥昔单抗与盐酸埃克替尼联用可以克服表皮生长因子受体T790M突变非小细胞肺癌的继发耐药[J].中华肿瘤杂志，2014，36（9）：651-656.
[7]陈瑞琳，简锦妮，王君，等.EGFR 基因状态对高危ⅠB -ⅢA 期 NSCLC 患者术后辅助化疗及靶向治疗疗效的影响[J].临床和实验医学杂志，2015，1（21）：1784-1787.
[8]赵继智，梅家转，宋玮，等.可手术肺腺癌主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子链相关蛋白A和B的表达及临床意义[J].中华医学杂志，2016，96（26）：2081-2085.
[9]Prizment A E，Nelson H H，Thyagarajan B，et al.Abstract 834：Plasma MICA and pancreatic cancer[J].Cancer Research，2015，75（15 Supplement）：834-834.
[10]Ramutton T，Buccheri S，Dieli F，et al.γδ T cells as a potential tool in colon cancer immunotherapy.[J].Immunotherapy，2016，6（9）：989-999.
[11]Cho H，Chung J Y，Kim S，et al.MICA/B and ULBP1 NKG2D ligands are independent predictors of good prognosis in cervical cancer.[J].Bmc Cancer，2014，14（1）：1-11.
[12]吴海珍，刘东华.VEGF与非小细胞性肺癌关系的研究进展[J].临床肺科杂志，2014，19（3）：513-515.
[13]石围.巢蛋白在胰腺癌中的研究进展[J].医学综述，2014，20（19）：3516-3518.
[14]冯稳，宋魏，于庆凯，等.CD117和神经巢蛋白在三阴性乳腺癌组织中的表达及临床意义[J].中国现代医学杂志，2016，26（8）：48-50.
[15]倪明立，谢玲，秦贝贝，等.Wnt／β－catenin 信号通路在非小细胞肺癌组织的表达及意义[J].广东医学，2016，37（15）：2299-2301.
[16]朱明珍，徐海燕，蒋华，等.晚期非小细胞肺癌HIF－1α、ERCC1基因多态性与铂类药物疗效的关系[J].实用医学杂志，2016，32（3）：385-388.
[17]徐彩华，沈振亚，黄皓岳，等.MTA1在非小细胞肺癌组织中的表达及意义[J].江苏医药，2014，40（13）：1530-1532.
[18]周碧燕，李友邕，赵丽萍，等.IL13 Rα2 SNPs在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义[J].实用癌症杂志，2015，12（3）：320-322.
作者简介：第一作者，王佳佳（1988-），女，汉族，河南周口人，在读硕士研究生，从事肿瘤综合治疗研究
2通讯作者，梅家转（1966-），男，汉族，河南郑州人，医学博士，主任医师，硕士生导师，从事肿瘤综合治疗研究。
论文作者:王佳佳1,梅家转2
论文发表刊物:《健康世界》2017年第3期
论文发表时间:2017/4/12
标签：肺癌论文; 蛋白论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 基因论文; 患者论文; 因素论文; 《健康世界》2017年第3期论文;