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张国芳 徐昕宇 徐 健通讯作者
昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科 云南 昆明 ６５００３２ 基金项目:国家自然科学基金(８１１６０３７９,８１４６０２５６);云南省医疗卫生单位内设研究机构项目基金(２０１４NS１７１,２０１４NS１７２);云南省高层次卫生技术人才风湿免疫学学科带头人基金(D－２０１２１８);云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目２０１５HB０７１);云南省创新团队项目(２０１４HC０１８) 作者简介:张国芳(１９８５—),女,云南丽江人,硕士
【摘要】 系统性红斑狼疮是一种以免疫调节紊乱、B细胞高度活化、产生多种自身抗体为特征的慢性系统性自身免疫疾病,多种细胞因子的异常在发病及病程中发挥重要作用,本文就Th２细胞因子(IL－６、IL－１０、IL－１３)的研究进展作一综述. 【关键词】 系统性红斑狼疮,Th２细胞因子【中图分类号】R５９３【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－１０１３－０２
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,可表现出多系统损害症状.免疫系统功能的亢进可能导致自身抗体的生产过量,从而引起免疫复合物沉积、炎症细胞因子释放,并最终导致疾病的发生.细胞因子主要由免疫细胞产生,在体内释放后又可反过来作用与各种免疫细胞,了解这些细胞因子的异常可能有利于找出系统性红斑狼疮的发病机制,并发展出有效的靶向治疗.本文就系统性红斑狼疮与Th２型细胞因子(IL－６、IL－１０、IL－１３)的研究进展做一综述.
１??IL－６:IL－６是一类多效性的细胞因子,主要由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞所产生.IL－６的主要功能是在细胞发育的最后阶段刺激B细胞的成熟,诱导B细胞分化成熟为可分泌免疫球蛋白的浆细胞[９].IL－６也可以通过增加IL－２受体的表达或是促进IL－２的产生,诱导T 细胞的生长和细胞毒性T细胞的分化[１].在系统性红斑狼疮患者的血清和某些局部组织中可观察到异常的IL－６水平的变化.有试验发现在这些患者中血清IL－６水平出现明显升高,升高的程度与SLE的疾病活动度以及ds－DNA 抗体的滴定度相关[２].与正常对照组以及静止期的肾脏疾病患者相比,处于活动期的狼疮性肾炎患者尿中的IL－６水平升高[３].检测累及神经精神系统的SLE患者的脑脊液IL－６水平,可发现有明显升高[４].升高的程度与血红蛋白水平呈负相关,这一结果表明IL－６可能与狼疮患者贫血的发展有关[５].最新的一项研究同样也表明,出现持续的滑膜炎和关节畸形的系统性红斑狼疮患者也出现高水平的IL－６,且与ESR和ds－DNA 抗体的水平相关[６].综上所述,IL－６可能在系统性红斑狼疮的发病机制中起到重要的作用,并可能造成SLE患者的多器官损害.
２??IL－１０:IL－１０是免疫调节中的一个重要的细胞因子,与IL－１０受体结合后可诱导酪氨酸激酶Jak－１和Tyk－２、STAT３的磷酸化,从而导致目标基因激活.IL－１０可以抑制I－kappa－B激酶(IKK)的激活,并能阻止已经出现在细胞核中的DNA 与NF－κB的结合,从而阻止NF－κB的核易位.因为转录因子NF－κB可影响各种炎性细胞因子和趋化因子的产生,因此IL－１０ 可能通过抑制转录因子的表达而发挥其抗炎作用[７].体外试验中可观察到,抗IL－１０抗体可以显著抑制免疫球蛋白的生成,IL－１０可能通过调节自身抗体生成而发挥作用.IL－１０的中和作用可迅速改善某些SLE 患者的皮肤表现,这可能与IL－１０抑制了某些表达内皮细胞标记物的激活有关,这与IL－１０在内皮细胞中的促炎效应是一致的[８].在体外培养的系统性红斑狼疮患者的PBMCs中加入抗IL－１０抗体,可以减少CD４＋和CD８＋T 细胞的凋亡,其中Fas和sFasL的表达水平与在人工培养细胞中的表达是相似的,这表明通过Fas－FasL通路,IL－１０可能减少CD４＋和CD８＋T 细胞的凋亡,这也许可以部分解释其在系统性红斑狼疮[９]的致病机理.
３??IL－１３:IL－１３可由多种细胞分泌,但主要的分泌细胞为Th２细胞.处于活动期的系统性红斑狼疮患者的IL－１３水平出现显著升高,且升高程度与SLE的疾病活动度相关,因此它也被定义为系统性红斑狼疮的活动指数[１０].IL－１３可作用于Th２细胞,刺激B淋巴细胞的增殖和分化,它不仅能诱导免疫球蛋白IgM 及总IgG的生成,还能诱导IgG４,IgE的合成.处于活动期的系统性红斑狼疮患者体内都可发现IL－１３水平出现显著增高.XuZ,ChenY的研究证实,与处于非活动期的SLE患者相比,处于活动期的SLE患者体内的IL－１３和神经生长因子水平出现显著增高,由此推测IL－１３和神经生长因子可能参与了SLE的发病,且它与疾病的活动度密切相关[１１].
综上所述,系统性红斑狼疮患者体内存在多种细胞因子的数量和功能异常,这对疾病的发病起到至关重要的作用.目前,系统性红斑狼疮的治疗策略已经从传统的药物治疗开始转向生物制剂靶向治疗.针对不同的细胞因子而开发的各种治疗药物成为目前研究的热点.这些生物制剂尽管不能完全抑制疾病的进展,但不论是在动物模型或是系统性红斑狼疮患者身上都不同程度的改善了病情.研究认为,这些药物发挥作用的强弱不仅决定于特定的疾病状态,同时在不同的器官或是不同的时间用药也可影响到此类药物的疗效,这也为系统性红斑狼疮患者针对细胞因子的靶向治疗研究提出了挑战,需要研究者们的进一步研究.
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论文作者:张国芳 徐昕宇 徐健通讯作者
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年12月供稿
论文发表时间:2016/3/10
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