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前言
艾乐替尼作为苯并[B]咔唑衍生物，和克唑替尼相比，在治疗肺癌中具有口服吸收好、治疗效果好、安全性高等优点。传统的艾乐替尼合成方法各具优缺点，文章介绍了一种成本低、环境污染小，危险性小以及操作简单等优点的中间体合成新工艺，具体如下文所示。
1.艾乐替尼的化学结构式和合成方法
1.1 艾乐替尼的化学结构式
艾乐替尼由美国罗氏公司研制和生产，于2015年12月由美国FDA批准上市，在ALK基因突变晚期非小细胞肺癌治疗中具有良好的效果。艾乐替尼的化学结构式如图1所示：
1.2 合成方法
艾乐替尼的合成方法主要有三种方法。第一种合成方法：以6-溴-3，4-二氢-2-萘酮为原料，首先与正丁基锂进行反应，再和联硼酸频钠醇酯、溴乙烷三苯基膦钯反应，分别生成3，4- 二氢 -2- 萘酮 -6- 硼酸和6-乙基-3，4-二氢-2-萘酮。添加碘甲烷，在甲醇钠的催化作用下形成1，1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，进行NBS溴化处理之后继续在甲醇钠条件下反应，添加4-（吗啉-4-基）哌啶亲核、三氟乙酸、3-氰基苯肼，采用Fischer 吲哚合成法进行反应，再添加二氯二氰基苯醌进行氧化反应，最终获得艾乐替尼。该种方法对反应条件要求较高，并且对设备要求也较高，对试剂含水量的要求非常高，在-78℃条件下进行反应，具有一定的危险性。第二种合成方法：以6-氰基-1H-吲哚为起始原料，分别和三氯乙酰氯、甲醇进行反应，生成6-氰基-1H-吲哚-3- 羧酸甲酯，将所得产物和4-乙酰基-2-溴-乙苯、4-（吗啉-4-基）哌啶添加到700W微波反应器中进行反应，获得 4-乙酰基-2-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）乙苯，然后分别和甲基氯化镁进行反应，经过缩合反应和三甲基氯硅烷、二异丙基乙基胺、醋酸酐的作用下生成艾乐替尼。该合成方法的线路比较长，并且需要在绝对无水条件下进行反应，收率相对较低。第三种合成方法：以2-（4-溴苯基）-2-甲基丙酸为原材料，加入乙烯三氟硼酸钾，在三苯基膦与醋酸钯的作用下生成2-（4-乙烯基苯基）-2-甲基丙酸，然后分别和丙二酸单叔丁酯、4-氯-3-硝基苯腈进行反应生成6-氰基-2-（2-（4-乙基-3-碘苯基）丙烷-2-基）-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯，在三甲基氯硅烷、二异丙基乙基胺、醋酸酐的催化作用下生成艾乐替尼。该合成方法的收率相对较高，但是催化剂和原材料的价格较高，成本高，无法进行工业规模化生产。
2.艾乐替尼中间体合成的新工艺
2.1 合成路线
综合考虑上述合成方法的各种因素，如操作、危险程度、反应条件、原材料价格等因素，本文设计了一种新的工艺。该工艺的原材料采用乙基苯乙酮，通过碘代化、甲基化、酯化、水解等反应后，生成中间产品2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸，反应路线如图2所示：
2.2 设备和试剂
2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸合成反应所需的设备包括：定时电动搅拌器（型号为JJ-1型）、循环水式多用真空泵（型号为SHB-Ⅲ型）、质谱仪（型号为Waters 3100）、核磁共振仪（型号为AV-400MHz）。试剂包括：四氢呋喃、二氯乙烷、乙酸、氮气、碘酸、乙酸乙酯、碘甲烷、氰化钠、甲醇、盐酸、氢氧化钠、乙醇、硫粉、吗啉、乙基苯乙酮。
2.3 实验操作和产物
2.3.1 2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸中间产物（6）
在2000mL三口瓶中放置冷凝管、温度计以及机械搅拌，在三口瓶中充入氮气，然后分别加入300g硫粉、600g吗啉以及510g乙基苯乙酮，充分加热后进行回流反应，当起始物料（7）的含量小于2.0%后停止。机械搅拌将温度降低至75℃，在三口瓶中加入200mL乙醇，在-5℃进行充分的冷却，在冷却的过程中需要进行充分的搅拌。析晶后进行过滤，获得黄色固体，烘干之后进行称重，黄色固体总重量为624g，收率为73.0%。
2.3.2 2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸中间产物（5）
在2000mL三口瓶中放置冷凝管、温度计以及机械搅拌，在三口瓶中充入氮气，分别添加1000g20%氢氧化钠溶液、624g中间产物（6）。然后进行充分的搅拌，使三口瓶中回流至澄清，当中间产物（6）小于3%，加热停止，搅拌后温度降低到25℃后，将溶液中的不溶物过滤掉，采用浓盐酸对滤液的PH值进行调整，当PH调整至1-2之间时，析出灰色固体，并进行过滤。过滤形成的固体采用800g20%氢氧化钠进行溶解，并用石油醚对两边的水相进行萃取，再采用浓盐酸对萃取之后水相的PH值进行调整，重新将PH值调整到1-2之间，析出黄色固体，再进行过滤，对过滤后的黄色固体进行烘干，获得370g中间产品（5），收率为89.6%
2.3.3 2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸中间产物（4）
在10000mL三口瓶中放置冷凝管、温度计以及机械搅拌，分别添加2049g甲醇、370g中间产物（5），并添加22.8g甲苯磺酸，充分加热后进行回流反应，当中间产物（5）含量小于3%后停止加热，在-0.095MPa、60℃条件下对反应液进行浓缩处理，浓缩到不再出现溶剂。用2846mL二氯甲烷对浓缩溶液进行溶解，充分搅拌后溶解之后采用2846g1%氢氧化钠进行洗涤，将溶液的PH值调整到碱性，分液之后用水对有机相进行洗涤，将溶液洗涤至中性之后，添加284.6g无水硫酸镁，充分搅拌之后进行干燥处理，在-0.095MPa、60℃条件下进行浓缩处理，浓缩到不出溶剂，获得398.4g红褐色液体，收率为99.56%。
2.3.4 2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸中间产物（3）
在50000mL三口瓶中放置冷凝管、温度计以及机械搅拌，分别加入398.4g中间产物（4）、700g四氢呋喃，充分搅拌之后添加701.4g四氢呋喃、246.1g氰化钠，在25℃条件下进行充分搅拌，并添加1035.8g碘甲烷，充分搅拌反应5h左右，当中间产物（4）含量小于2%时停止，将产物倒入5000g冰水中进行搅拌，采用乙酸乙酯对两边进行萃取，并加入284.6g无水硫酸镁进行干燥，浓缩后获得455.3g红色和液体，进行高真空蒸馏之后，生成284.6g中间产物（3），收率为93.3%。
2.3.5 2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸中间产物（2）
在50000mL三口瓶中放置冷凝管、温度计以及机械搅拌，加入341.4g 水，充分搅拌之后添加108.1g浓硫酸，然后添加1147.0g乙酸和525.3g二氯乙烷，加热回流10分钟之后停止，分10次添加278.8g碘粒与96.7g碘酸，进行加热回流1h。添加284.6g中间产物（3），回流反应7h左右后，当中间产物（3）含量小于2%时停止反应，充分搅拌加快冷却，当温度降低至25℃时，添加5778.9g二氯甲烷，采用水对稀释之后的溶液进行洗涤，将PH值调整至7-8，添加1751.2g5%亚硫酸钠，分液后采用437.8g硫酸镁进行干燥处理，过滤之后生成433.4g中间产物（2），产率为95.3%。
2.3.6 2-（3-碘-4-乙基苯基）-2-甲基丙酸中间产物（1）
在30000mL三口瓶中放置冷凝管、温度计以及机械搅拌，分别加入876g20%氢氧化钠、1752g甲醇、433.4g中间产物（2），加热回流3h，当中间产物（2）含量小于2%时停止反应，在-0.095MPa、60℃条件下进行浓缩，采用1mol/L稀盐酸对溶液的PH值进行调整，搅拌0.5h后采用乙酸乙酯进行萃取，用水进行清洗，添加219g硫酸镁进行干燥。过滤浓缩之后生成350.4g褐色液体，在搅拌的过程中添加245.3g石油醚，析出黄色固体，获得粗品214.6g中间产物（1），经过提纯后获得162.1g中间产物（1），收率为38.9%。
3.结束语
综上所述，该工艺具备原材料价廉易得，操作简单，反应条件温和，危险性小，收率高等特点，非常适合工业化大生产。
参考文献：
[1]燕强勇,刘谋泽,周冬初.艾乐替尼的药理作用及临床评价[J].中国新药与临床杂志,2016(12):846-849.
[2]陈钏,张春燕,赵玉玺,等.艾乐替尼合成路线图解[J].精细化工中间体,2017,47(2):1-4.
[3]安敏;李博涛;李明智;王伟.艾乐替尼中间体合成的新工艺[J].化工与医药工程,2018(6):21-24.
论文作者:司孝清
论文发表刊物:《中国西部科技》2019年第6期
论文发表时间:2019/6/5
标签：乙基论文; 产物论文; 苯基论文; 丙酸论文; 甲基论文; 收率论文; 三口论文; 《中国西部科技》2019年第6期论文;