李佳 刘康 刘保林（通讯作者）
（中国药科大学中药药理教研室 江苏 南京 211198）
【摘要】 血管内皮细胞在调节血管张力和维持结构方面起着重要的作用。糖尿病患者持续的高血糖会刺激血管内皮细胞，造成内皮发生炎症反应、细胞凋亡及内皮依赖舒张性功能下降，即发生内皮功能紊乱，其机制与高糖诱导的内质网应激有密切联系。
【关键词】 内皮功能紊乱；高血糖；内质网应激
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）13-0055-01
血管内皮细胞为覆盖在血管腔内表面的高度分化的单层细胞, 在维持血管结构和调节张力方面起着重要的作用。血管内膜功能紊乱主要为内皮依赖性舒张下降，炎性细胞因子表达增加，内皮细胞发生凋亡，内膜完整性和功能性受损而导致实质性损害[1]。血管内膜功能紊乱与多种代谢性疾病密切相关，如糖尿病、动脉粥样硬化，高血压等。糖尿病患者体内糖脂代谢紊乱可以引起血管内皮细胞功能紊乱。例如高血糖通过增加细胞内晚期糖基化终末产物AGES、激活蛋白激酶C等通路引发血管内皮损伤，此外血浆中大量的游离脂肪酸（FFA）亦会引发内皮功能紊乱，其机制可能与高糖高脂刺激下内皮细胞发生内质网应激相关。
内质网是真核细胞蛋白质合成、钙离子贮存以及脂质生成的主要场所。细胞受到外界刺激时内质网功能受损而引起内质网应激。内质网应激是慢性代谢疾病的重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质网被视为“代谢感受器”，与内分泌网络建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾病的重要因素。内质网应激时发生未折叠蛋白反应（UPR），膜感应蛋白 PERK，IRE-1α，ATF6组成了UPR的三条信号通路。内质网应激既是细胞抵抗应激的重要机制, 也是引起细胞凋亡的重要机制[2]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆轻度的内质网应激会通过上调伴侣蛋白表达水平以处理堆积在内质网腔中的未折叠或错误折叠的蛋白使得细胞存活，而过度的内质网应激会通过未折叠蛋白反应激活CHOP，引起线粒体细胞色素c释放，启动线粒体依赖的凋亡程序诱导细胞凋亡，以去除受损伤的细胞。
内质网应激与糖尿病内皮细胞功能紊乱的关系主要表现为诱导内皮细胞发生氧化应激、炎症和凋亡，可能的机制归结为以下几点： ① 高糖可激活NADPH氧化酶Nox2，进而促发内质网应激，通过激活CHOP蛋白引起内皮细胞凋亡[3]。② 高糖诱导的ROS会破坏内质网腔中的钙离子平衡，引起钙离子外流，造成分子伴侣因功能障碍，而引发未折叠蛋白反应导致内皮细胞凋亡[4]。③高糖引发的内质网应激反应下游激活JNK和IKKβ 蛋白，既而引起大量的炎性因子产生，炎性因子作用于内皮细胞上的胰岛素通路，减少内源性NO的生成[5]。④ 高糖会上调未折叠蛋白反应IRE1α通路，通过激活下游JNK和caspase 3 引起内皮细胞发生凋亡反应[6]。⑤高糖刺激下引起内质网应激，既而通过激活硫氧还原蛋白相关蛋白，活化炎症体NLRP3，剪切前体IL-1β为成熟IL-1β而导致内皮细胞炎症和凋亡的发生。
综上所述，内质网应激参与内皮功能紊乱的发生和发展过程，鉴于内质网应激具有保护细胞存活和诱导细胞凋亡的两面性，研究适度地诱发或改善内质网应激的药物来有效对抗内皮细胞凋亡或将成为热点。此外，由于目前对内质网应激调控内皮功能的研究相对较少，其分子机理及相互作用网络还有待于进一步的探讨，可以着眼于研究内质网应激、氧化应激和炎症反应之间的相关关系，综合讨论细胞内的分子事件，并找出内在的分子信号通路，发现干预内质网应激的关键蛋白，以期为防治糖尿病及相关的心血管并发症提供新的思路及靶点。
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论文作者:李佳,刘康,刘保林（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第13期供稿
论文发表时间:2015/7/24
标签：内质网论文; 内皮论文; 细胞论文; 蛋白论文; 凋亡论文; 血管论文; 发生论文; 《医药前沿》2015年第13期供稿论文;