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【摘要】注射剂是指可直接注入人体的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及注射用微球、纳米乳和脂质体等特殊注射剂。由于注射剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。
【关键词】注射剂仿制药；一致性评价；研究要点
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0342-02
引言：注射剂可直接注入人体发挥疗效，是风险程度较高的剂型之一。本文从国内注射剂仿制药现状和国内外相关技术法规要求等方面，对注射剂一致性评价相关技术要求进行分析和总结，为今后注射剂仿制药一致性评价工作的开展提供一定的研究思路。
1 仿制药注射剂评价的基本原则
仿制境内外已上市的原研品， 应当与被仿制制剂具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已上市的原研品中， 原料药信息是公开的，但详细的制剂处方、工艺和质量控制等方面的信息却不易获得。任何差异都有可能导致仿制药出现安全性、有效性方面的风险，对于注射剂更是如此。因此，仿制药注射剂的评价首先应关注与原研品物质基础的一致性。在对仿制药的审评中发现，部分国外仿制药进口品种在他国上市时， 已完成了与原研品的药学质量比对和 /或临床生物等效性研究，可确认物质基础一致性。
但国内部分仿制药由于原辅料质量、工艺流程及质量控制有差异，或者由于缓释、靶向等特殊剂型，难以确认物质基础一致性是否导致安全性和有效性的改变， 需要进行非临床评价进一步比对。仿制药的非临床评价是通过正常动物或模型动物，对比仿制药和原研品在安全性和有效性上的差异。试验体系建立在严格执行《药物非临床研究质量管理规范》的基础上， 通过控制动物来源、饲养条件和操作规范等，降低动物自发病变的发生率，减少环境因素对试验结果产生的影响， 保证试验的准确、稳定，提高非临床试验结果对临床应用的预测程度。非临床安全性评价有助于加强药学质量控制，如处方组成、剂型选择、杂质限度等， 进而预测临床用药的安全性， 探索风险产生原因、机制和控制措施，降低产品上市的安全性风险。
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2 国内化学仿制药注射剂的常见问题分析
2.1 改规格、改剂型、改盐基注射剂的品种
立题合理性问题突出表现在改规格、改剂型、改盐基注射剂的品种（“三改”）上，征求意见稿中明确指出：改规格品种需要根据说明书用量，论证其科学性、合理性和必要性；改剂型和改盐基品种则需要有明确的临床优势证明。
2.2 处方工艺与原研制剂不一致
国内注射剂仿制药经常随意更改辅料种类和用量，特别是对于一些重要的功能性辅料的改变，应该考虑其安全性和有效性。如注射用伏立康唑原研制剂（威凡）采用磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD）进行增溶，而国内产品处方不尽相同，有的采用专用溶剂（丙二醇和乙醇混合溶液）进行溶解，有的采用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）进行增溶。现研究表明，SBE-β-CD 对伏立康唑的增溶效果要远优于HP-β-CD，相同辅料用量的情况下， SBE-β-CD对伏立康唑的增溶效果至少为HP-β-CD的2倍。
2.3 原辅料质量是关键
2015版《中国药典》四部注射剂通则（0102）中明确规定：注射剂所用的原辅料应对来源及生产工艺等环节进行严格控制，并应符合注射用质量要求。对于注射剂仿制药而言，通常原辅料可能会有多个来源，建议对不同来源的原辅料进行质量对比研究，优选质量较好的，且应提供供应商审计情况同时关注原辅料药是否符合注射剂使用要求。对于注射剂生产必须使用注射用原辅料这一点，谁来对其负责事中、事后监督？使用口服级别原辅料生产注射剂存在哪些风险？风险程度有多大？尚无人知晓。使用口服级别原辅料生产注射剂的危害：（1）口服级别原辅料不控制细菌内毒素或热原，在临床上使用时，会增加热原反应发生率；（2）不严格控制原辅料的有机溶剂残留和有关杂质，会增加对人体肝、肾、血液系统的损害，明显增加人体毒性，增加不良反应或药害事件；（3）注射剂是高风险品种，直接进入血管中的危害不可预估。原国家药品监督管理局《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》规定：“生产注射液时，有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。”关键是当时没有注射级别的原料上市，大多采用口服级别的原料经精制来申报注射剂。企业如何精制？精制工艺是什么？文中明确规定：“采用自行精制的注射级原料药投料，需给出精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等，以判断精制产品的质量控制是否符合注射用要求。”
3 注射剂一致性评价的药学研究要点
3.1 关于参比制剂的选择
参比制剂选择的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。《技术要求》明确了参比制剂选择次序 ：国内原研进口 > 美国上市 > 欧盟上市 > 日本上市 ；在原研企业停止生产情况下的品种，可以选择 FDA 橙皮书标识的对照标准制剂 (RS)。但对于原研不再生产，而是授权生产或持有人转移的药品未明确选择优先级别。特别需要关注参比制剂的生产地 ：优选美国、欧盟或其他 ICH 成员国生产上市的产品。应慎重选择原研地产化产品，必要时需证明其产品质量与原研产品的一致性。
3.2 处方和工艺技术要点
3.2.1 处方
根据《技术要求》，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～ 105％。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方的合理性进行分析。建议参考 FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-ReceiveStandards》。处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。以依达拉奉注射液 (20 ml ∶ 30 mg) 为例，依达拉奉在水溶液状态下稳定性较差，易氧化，对高热不稳定，在碱性条件下稳定性较差，在酸性条件下稳定性较好。
3.2.2 工艺研究
建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺。[ 主要参考文献为 ：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书 ( 如灭菌与除菌技术等 ) 等 ]，合理分析原研药处方组成 ( 抑菌剂、稳定剂等 ) 并全面剖析原研药品的工艺。在质量一致性的前提下，采用比原研制剂更加合理的工艺。应基于 QbD 理念对注射剂质量风险来源进行详细地分析。产品其质量风险来源可分为一般风险和特殊风险 [10]。一般风险包括 ：①微生物控制，即无菌保证 ；②热原或细菌内毒素 ；③由管道、过滤器以及辅料等引入的外源性杂质 ；④包装容器。特殊风险包括 ：①药物的理化性质如稳定性等 ；②药物晶型变化带来的复溶速度和稳定性的变化 ( 如冻干制剂 ) ；③辅料 ( 如磷脂等 ) 的不稳定带来的风险 ；④特殊注射剂如乳剂、脂质体等包封不完全或粒度不合理带来的体内刺激性等风险 ；⑤特殊注射剂的释放行为。结束语：仿制药在原研品上市的基础上进行开发， 有利于降低用药支出，节约医疗费用，在保障健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥重要作用。保证仿制药的安全、有效、质量可控是临床应用的前提。非临床评价是仿制药制剂水平评价过程中的一个重要环节，侧面反映药学质量一致性，同时为临床研究和应用提供安全性信息。
参考文献：
[1].仿制药质量一致性评价全面启动[J].临床合理用药杂志,2013,6(08):104.
[2]高杨,许真玉,杨建红,耿立冬.脂肪乳注射剂仿制和变更申请中应关注的卵磷脂问题[J].中国药事,2013,27(02):160-162.
[3]姚立新.FDA批准首个依诺肝素钠注射剂仿制药用于预防深度静脉血栓形成[J].广东药学院学报,2010,26(04):441.
[4]吕东,黄文龙.仿制药注射剂处方工艺研究中的相关技术要求[J].中国新药杂志,2010,19(07):561-563+572.
[5]刘夏,叶桦.注射剂原研药与仿制药的政府定价比较[J].中国药房,2009,20(10):723-724.
论文作者:王印
论文发表刊物:《医师在线》2018年23期
论文发表时间:2019/4/9
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