（柳州市工人医院 广西 柳州 545005）
【摘要】目的：讨论1例重症胰腺炎合并泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）腹腔感染的抗感染策略,为XDRAB的治疗积累经验。方法:记录病人的实际情况,分析替加环素治疗胰腺炎合并感染的可行性。结果:该例病人住院3次腹腔引流液培养出XDRAB，使用替加环素的联合方案后病情好转。结论: 重症胰腺炎合并XDRAB感染在缺乏明确有效的抗菌药物时,仍可采用替加环素的联合方案治疗。
【关键词】替加环素、胰腺炎、腹腔感染
【中图分类号】R657.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）16-0044-02
Analysis of a case of severe pancreatitis treated with tigaricycline
LAN liang yuan.
liuzhou workers' hospital,liuzhou 545005,China
【Abstract】ObjectiveTo discuss the anti-infection strategy of a case of severe acute pancreatitis complicated with Ensively Drug Resistant A.baumanni (XDRAB) abdominal infection.MethodsRecorded the actual situation of the patient and analyzed the feasibility of tigecycline in the treatment of pancreatitis complicated with infection.Result During the process,XDRAB was cultured from the abdominal drainage fluid of the patient three times.The patient's condition improved after using the combined regimen of tigecycline.ConclusionTigecycline can still be used in the treatment of severe acute pancreatitis complicated with XDRAB infection in the absence of definite and effective antibiotics.
【Key words】tigecycline,pancreatitis,abdominal infection
急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是常见急腹症之一，起病急，变化快，胰腺坏死引起的腹腔感染、脓毒症是死亡的一个重要因素，因此制定合理的抗感染方案是治疗的关键。泛耐鲍曼不动杆菌（XDRAB）感染是比较棘手的一个问题，以替加环素为基础的联合方案是少数几个有效的方案之一。然而，替加环素说明书中注明：替加环素可能会诱发AP。药师在工作中可能会面临治疗AP合并XDRAB感染时是否可选用替加环素的问题。本文就一例XDRAB感染AP患者的抗感染方案进行分析讨论，为此后制定治疗策略提供一定参考。
1.病史摘要
1.1 患者基本情况
患者，男，32岁，因“上腹痛1天”入院。1天前暴饮暴食后出现上腹部疼痛不适，呈持续性胀痛，诊断为“急性胰腺炎”，入院当天因呼吸急促、心率快、腹部胀痛加重入住ICU。入院查体：T：38.0℃，P：126次/分，R：14次/分，BP：135/65mmHg。腹膨隆，腹肌紧张，查全腹压痛、反跳痛，可见痛苦表情，肠鸣音消失。辅助检查：血常规：WBC：12.06×109/L，N%：77.4%。淀粉酶测定（血清）：126U/L。入院诊断：1、重症急性胰腺炎；2、多器官功能障碍综合征（MODS）急性肾损害凝血功能障碍急性呼吸衰竭。
1.2 治疗经过
入院后予呼吸机辅助呼吸，胃肠减压，补液，抑酸，抑制胰酶分泌、床边血液透析等治疗。抗感染采用头孢哌酮舒巴坦3gq8h+甲硝唑0.5g q8h。患者反复发热。
第18天胸腹肺部CT提示胰腺炎周围渗出较多，存在腹膜炎、腹水。痰培养示多重耐药鲍曼不动杆菌，抗感染方案调整为头孢哌酮舒巴坦3gq8h+美罗培南0.5g q8h。
第20天患者仍需呼吸机辅助呼吸；腹痛症状无明显缓解，腹腔引流液量多，较浑浊，查CRP 39.02mg/L；PCT2.790ng/ml；腹水常规：李凡他试验+，有核细胞总数500×106/L；WBC14.25×109/L，HGB64.90g/L，N%0.801；肾功能：Ccr51ml/min；凝血功能：APTT：55.2s，PT-INR：14.1。血脂正常。淀粉酶正常。
第19、22、23天3次腹水培养结果均提示鲍曼不动杆菌，除替加环素中介（MIC=4）外其余耐药，亚胺培南MIC>16mg/L,头孢哌酮舒巴坦抑菌圈=11mm。第23天临床药师会诊，制定抗感染为替加环素50mgq12h首剂加倍+美罗培南0.5gq4h。
调整用药方案后，患者体温峰值较前下降，呼吸困难较前好转，全腹压痛明显减轻，腹腔引流液逐渐减少。第27天查感染指标较前好转，顺利脱机。第31天床边腹部超声示腹腔积液较前明显减少，美罗培南调整为0.5gq8h，转至普通病房。第37天感染指标进一步好转，停用替加环素。第41天停用美罗培南，换哌拉西林他唑巴坦继续抗感染，拔除引流管。第50天好转出院。
2.讨论
该患者入院后感染控制不佳，3次查腹腔引流液提示泛耐鲍曼不动杆菌（XDRAB），考虑为致病菌的可能性大。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》（2012年），XDRAB感染有分别以头孢哌酮舒巴坦、多粘菌素E、替加环素为基础的两联方案和两种不含替加环素的三联方案。结合腹腔引流液的药敏结果（替加环素中介外其余耐药），采用以替加环素为基础的方案可能取得较好疗效。但替加环素说明书中提出警告：有使用替加环素诱发AP，包括致死性病例的报道。该患者是否可选用替加环素进行治疗呢？药师查阅相关文献，进行以下分析。
2.1 替加环素相关性胰腺炎发生率
有3、4期临床试验数据研究了替加环素相关性AP的发生率[1]。包括3788例接受替加环素治疗的患者中，有9例患者出现了AP (0.24%；95%CI，0.11～0.45)，而在3646例对照治疗组患者中，有10例患者出现AP (0.27%；95%CI，0.13～0.50)。呋塞米暴露可能与之相关。另有报道丙泊酚与替加环素合用可能提高胰腺炎的发生率[2]。国内有学者回顾2012年3月－2017年3月使用过注射用替加环素的所有住院患者499例,未发现药源性胰腺炎阳性病例[3]。由此可见替加环素相关性胰腺炎发生率＜1%，仍属一种罕见的不良反应。
Occhionorelli S[4]等人报道了6例使用了替加环素的AP患者。这6例患者确诊为急性坏死性胰腺炎，都合并有感染、未接受手术。经第三代头孢菌素(头孢曲松2g qd i.v.)、碳青霉烯类(亚胺培南1g q8h i.v.)、氨基糖苷类(阿米卡星1g qd i.v.)和哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h i.v.等方案治疗失败后，根据药敏结果选用了替加环素50mgq12h（首剂加倍）治疗。用药未出现胰腺炎加重，6例患者均好转出院。
国内张春[5]等报道，有1例重症胰腺炎伴发多药耐药(MDR)肺炎克雷伯菌(Kpn)脓毒血症的患者，采用以替加环素为基础的几种联合方案后脓毒血症得以治愈。石璐[6]等报道，一例AP患者腹腔引流液中培养出XDRAB和MRSA，使用替加环素联合亚胺培南西司他丁治疗后感染得到控制，最终好转出院。
综上所述，替加环素相关性胰腺炎发生率低，无替加环素加重SAP的证据，并且有数例患者用药后获益的报道。
2.2 替加环素引起胰腺炎的机制
该患者为青年男性，既往无胆道疾病、高甘油三酯血症，为暴饮暴食后发病，病因可能为酒精引起的急性胰腺炎。酒精相关性胰腺炎的发病机制为：酒精促进胰液分泌，当胰管流出道不能充分引流大量胰液时，胰管内压升高，引发腺泡细胞损伤；此外，酒精在胰腺内氧化代谢时产生大量活性氧，也有助于激活炎症反应。
替加环素致急性胰腺炎临床表现主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀以及血清脂肪酶和淀粉酶水平升高。因替加环素上市时间短（2006年欧洲上市，2012年国内上市），相关性胰腺炎仅有少量个例报道，其发生机制尚未明确。Hung WY[7]等认为药物相关性胰腺炎（DIAP）发病机制与其它原因诱发的胰腺炎区别在于对胰腺的损伤机制不同。有学者认为替加环素与四环素类药物结构相似，其诱发胰腺炎的原因及机制也可能与四环素相似。四环素类致AP的机制有①产生有毒代谢物；②高三酰甘油血症；③胆汁浓度高[8]。不同之处在于，替加环素在体内仅少量代谢，其代谢物致胰腺炎可能性较小。
经以上分析，该患者的发病机制与替加环素相关性胰腺炎不同，使用替加环素不会加重胰腺炎相关症状。
2.3 患者的病情评估和用药方案的制定
该患者曾使用头孢哌酮舒巴坦联合碳青霉烯类药物的方案，疗效欠佳。此外，患者合并有凝血功能异常、肾功能损伤，使用头孢哌酮舒巴坦可能增加出血风险；多粘菌素E目前在内地较难以获得，肾毒性发生率为38.3%[9]，为肾功能损害者慎用或忌用，药师尚不建议选用舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂和多粘菌素E；根据2.1 、2.2 的分析和药敏试验结果，选用替加环素患者可能获益更大。基于以上原因，药师向医师推荐替加环素50mgq12h首剂加倍+美罗培南0.5gq4h的抗感染方案。后续的病程表明，患者在使用替加环素的联合方案后感染得以控制，最终康复出院。
3.小结
经过安全性、AP相关机制的分析，药师认为替加环素相关性胰腺炎较为罕见，有数例替加环素治疗SAP的成功案例；替加环素相关性胰腺炎与酒精性胰腺炎的发病机制不同，不会诱发该患者病情加重。对于该患者的XDRAB感染，药师推荐了替加环素为基础的抗感染方案。事实证明，该患者取得良好的临床转归，未延长患者住院时间和增加费用。通过该病例分析我们得知，在AP合并多重耐药（MDR）或泛耐药（XDR）细菌感染的情况下，仍可将替加环素纳入AP的抗感染策略中。但目前仅有少数此类病例报道，其有效性和安全性仍需更严谨、更大样本的临床试验来证实。
【参考文献】
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[5]张春,毛恩强,朱莹,陆晓彤,方洁,何娟.一例重症胰腺炎伴多药耐药肺炎克雷伯菌脓毒血症治疗成功的抗感染策略分析.药学服务与研究.2015.15(05):329-333.
[6]石璐,虞燕霞,尚尔宁,汪震.临床药师参与替加环素治疗重症急性胰腺炎继发感染的药学实践.中南药学.2018.16(10):1453-1456.
[7]Hung WY,Abreu LO.Contemporary review of drug-induced pancreatitis:A different perspective.World J Gastrointest Pathophysiol.2014.5(4):405-15.
[8]周艳玲.替加环素相关急性胰腺炎国外文献分析.中国执业药师.2016.13(02):50-54.
[9]Rigatto MH,Oliveira MS,Perdig-o-Neto LV,et al.Multicenter Prospective Cohort Study of Renal Failure in Patients Treated with Colistin versus Polymyxin B.Antimicrob Agents Chemother.2016.60(4):2443-9.
论文作者:兰量园
论文发表刊物:《医药前沿》2019年16期
论文发表时间:2019/7/22
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