以培养创新型人才为导向的药物化学教学研究
黄健军，梁爽
（广西中医药大学，广西 南宁）
摘 要： 药物化学是药学专业的核心课程，包含有机化学和生物学等课程知识，学科间知识交叉多，综合性强。本文结合该课程的特点，从优化教学内容、改进教学方法两方面进行探索，提高教学质量，为培养创新型的药学人才奠定良好的基础。
关键词： 药物化学；创新型人才；教学研究
目前，我国在新药研究中坚持创新之路，国务院办公厅、教育部发布《关于深化高等学校创新创业教育改革的实施意见》和《关于大力推进高等学校创业创新教育和大学生自主创业工作的意见》，创新已处于国家未来发展全局的核心位置。[1]药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。它是连接化学与生命科学并使其融合为一体的交叉学科，涉及有机化学、药物分析、分析化学、药理学、药剂学、药代动力学等学科相关内容，知识体系繁杂。单纯的传统教学方式采用“灌输式”教学，注重知识的记忆，知识点枯燥，尤其对于有机化学基础不扎实的学生，更容易产生厌学情绪，严重影响了学生学习积极性与主动性，不利于学生创新思维与能力的培养。因此，如何培养药学行业的创新型人才是药物化学教学研究的课题，笔者结合自己的教学实践对此进行探讨。
一 优选教学内容
（一）绪论在课程教学中具有重要的作用
绪论是本门课程的第一课，主要讲述药物化学的起源与发展，世界和我国药物化学发展的现状。[2]学科研究内容和方向，主要以受体、酶、离子通道、核酸作为药物的作用靶点的新药合理设计等内容。例如讲述磺胺的发现，促使在药物结构修饰方面得到进一步发展，磺胺具有结构非常稳定的药效基团，以分子中的苯环及磺酰氨基作为修饰基团，得到几千种磺胺类化合物，此基础上总结并归纳有重要价值的电子等排、立体选择原理等，对药物构效关系研究奠定良好的基础；青霉素作为一个被发现的抗生素，逐渐发展为可大规模生产的产品，具有实用价值，并开拓出一套完善的系统研究方法，抗生素的医用价值不可估量，是一个划时代的成就。绪论对学生了解药物化学的学科发展，药物的发现、发展，鼓励学生思考、探索、创新方面具有积极的作用。
（二）抓住教学内容中心，由繁化简、融会贯通
药物化学课程内容繁多，内容主要包括药物的结构、命名、发现与来源、理化性质、药理与临床应用、代谢途径及产物、药物合成、同类药物、构效关系等，涉及其它学科知识面广，内容知识点分散、抽象，学生在学习过程中普遍反映知识点多且关联性差，难以理解、记忆，长期以往会挫伤学生学习本课程的积极性，导致恶性循环，使学生失去学习本课程的兴趣甚至是畏难情绪。由于药物化学的理化性质、代谢途径及产物、不良反应等内容均与药物的化学结构紧密关联，因此，笔者以药物的化学结构为教学中心，通过对化学结构的分析，将该化学结构分解成若干简单结构单元，对药物的命名、理化性质、体内代谢、合成反应、不良反应、药理作用等进行讲授，使各知识点与化学结构紧密联系，构成知识网，最后总结药物的构效关系，介绍同类药物等知识，该教学方法比较行之有效。例如：在讲授中枢神经系统药物中镇静催眠药时，以临床用药地西泮为例，首先介绍药物化学结构特点为苯二氮䓬类，是苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核，将该结构拆分成母核苯二氮䓬、取代基甲基、苯基、氯，对化学名称进行剖析，讲授“定位氢”的定义与使用，“2H”表示䓬环上2位为饱和元素，且2位酮基为主要功能基，梳理“添加氢”和“定位氢”的异同；针对䓬环“1,2-位”酰胺键水解、“4,5-位”亚胺键可逆性水解和“7-位”吸电子基团对水解位置的影响，学习由氯氮卓经结构简化得到地西泮的发展历程、䓬环“1,2-位”酰胺键水解、“4,5-位”亚胺键可逆性水解的理化性质、作用靶点为中枢的苯二氮䓬受体，合成反应，䓬环上去甲基和C-3位羟基化的主要代谢途径，围绕化学结构特点阐明苯二氮䓬类药物的构效关系，以及经结构修饰得到的艾司唑仑、三唑仑、溴替唑仑等其他苯二氮䓬类药物，构建各知识点相关联的知识体系，总结归纳，同类药物联系对比、利于理解、记忆，掌握知识点的重点，对学生学好本课程起到非常重要的作用。
二 改进教学方法
（一）案例教学法
案例教学法起源于 20 世纪初，由美国哈佛商学院所倡导，1990年以后国内教育界开始探索与研究，既是一种很独特的教学方法，也是归纳、总结、启发式的教学方法。[3]该教学方法通过案例的选择、案例的分析准备、课堂讨论三个步骤实施，根据教学目的举例具有一个或若干个真实事例，鼓励学生对案例进行分析、思考、在理解的基础上去探索，从而培养学生运用所学的知识去发现问题、分析问题与解决问题的能力，有利于学生综合素质与创新能力的培养。以下是笔者在药物化学教学中使用的两个案例：
案例一：
疟疾是受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病，严重危害人民健康，很早以前人们就使用金鸡纳的树皮治疗疟疾。20世纪60年代，疟原虫对当时常用的奎宁类药物已经产生了抗药性，影响严重。中国政府启动“523项目”，旨在找到具有新结构、克服抗药性的新型抗疟药物。屠呦呦加入了研究组，与研究人员一同查阅医药资料，挑选其中使用频率较高的抗疟疾药方，并成功在菊科植物黄花蒿中发现青蒿素，并以其为先导化合物相继合成大量的衍生物。作为“中国神药”，青蒿素在世界各地抗击疟疾显示了奇效，给世界抗疟事业带来了曙光。2004年5月，世卫组织正式将青蒿素复方药物列为治疗疟疾的首选药物，英国权威医学刊物《柳叶刀》的统计显示，青蒿素复方药物对恶性疟疾的治愈率达到97%。问题：①青蒿素作为先导化合物，如何进行结构修饰？②青蒿素及其衍生物的结构与抗疟活性有什么关系？③青蒿素的抗疟作用机制是什么？
案例二：
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这段师生情谊最终止步于爱情门前，并没有留下更多的花絮，但师生之间的交往却贯穿了吴健雄和胡适的一生，直到1962年他在台北的院士会上轰然倒在她的面前，一切才戛然而止。
案例一是我国科学家屠呦呦在发现青蒿素和治疗疟疾上的卓越研究，为促进人类健康和减少病患痛苦作出了无法估量的贡献，因而获得诺贝尔医学奖。这是中国生物医学界当时获得的世界级最高大奖，填补了华人十年未获此奖的空白，成为第一位在中国独立完成研究的获奖者。案例二是典型的假药案例，产家非法添加盐酸四环素，且添加盐酸四环素后在酸性条件下进行二次加热， 导致C-4上的二甲氨基发生差向异构化，差向异构化产物在酸性条件下会进一步脱水生成脱水差向异构化产物，最后降解产物含量增多，服用后引起肾小管性酸中毒，临床表现为多发性肾小管功能障碍综合症。案例教学极大地激发学生学习的兴趣，学生能够主动思考、分析、讨论问题，课堂教学效果好，对学习本课程的认可度高。
2001年，广西半宙制药集团第三制药厂生产的“梅花K”黄柏胶囊，声称能通淋排毒、解毒疗疮，治疗多种女性炎症。许多女性服用几天后出现胃痛、呕吐、浑身乏力等不良症状，经株洲市药检所抽样检验，检出非法添加的四环素成分，初步认定“梅花K”系假药，国家药监局下发紧急通知，要求在全国范围内立即暂停销售、使用“梅花K”黄柏胶囊。经过调查，事件的内幕水落石出，“广西半宙”为加大药效，在黄柏胶囊中掺加已经变质过期的盐酸四环素。湖南省药检所检测表明：厂家添加过期的四环素，其含有的降解产物远超过国家允许的安全范围，特别是差向脱水四环素。问题：①四环素是如何发现的？②四环素在什么条件下发生差向异构化以及差向异构化脱水反应？
（二）比较归纳法
药物化学课程中很多同类药物的化学结构都是相似的，引导学生对同类药物化学结构、理化性质、临床应用等方面的异同点进行比较、归纳，教师再做相应的纠正和归纳，使繁杂难懂的知识点有规律可循，提高学生学习的主动性。[4]例如，学习镇静催眠药时，列举地西泮、奥沙西泮、替马西泮、氟西泮、劳拉西泮、硝西泮等苯二氮䓬类药物，让学生分别比较异同点，相同点为母核都为苯并二氮杂䓬，5位为苯环或2’-位卤原子取代苯环，不同点为母核上1位、2位、3位、7位取代基，并结合化学结构比较归纳各药物的理化性质、镇静催眠作用的的差异，加深苯二氮䓬类药物的理解。再如学习H2受体拮抗剂时，列举西咪替丁和雷尼替丁，该类药物结构由三部分组成，分别是碱性或碱性基团取代的芳杂环、易曲挠的四原子链、硫脲基或脒基。说明碱性芳杂环与受体阴离子部位结合；硫脲基或脒基为平面极性结构，通过氢键与受体结合；中间部分为含硫或氧四原子链、噻唑环、苯环等；化学结构对药效产生影响，可让学生比较、归纳出构效关系，对需掌握的知识点一目了然。
2、20世纪60年代和80年代进入成熟发展时期，大多数古筝演奏家都接受过专业音乐训练。他们不仅接触了西方音乐，而且全面掌握了中外音乐的精髓。他们试图把西方和声概念运用到现代古筝音乐的创作和演奏中去。尤其要强调的是，这一时期的古筝作品中，左手的伴奏也有了突破性的进展。代表作《战台风》。
三 结语
药物化学作为药学学科的前沿课程，涉及新药研究的模式与方法，在新药研发中起到核心的作用，由于学科知识更新快，培养创新型药学人才显得尤为重要。药物化学教学改革是一项系统工程，笔者从优选教学内容、改进教学方法梁两方面进行探索，鼓励学生大胆探索、创新，提升本课程的教学质量，培养符合新时代要求的创新型药学人才。
参考文献
[1] 吴成柱，王皓天，刘大川，等. 基于创新能力培养的药物化学课程教学探索与实践[J]. 通化师范学院学报（自然科学），2018,39(6)： 93-96.
[2] 尤启东. 药物化学[M].8版. 北京：人民卫生出版社，2016.
[3] 田玉顺. 药物化学教学中创新性教学模式的应用初探[J]. 世界最新医学信息文摘，2017,17(25)： 219-223.
[4] 弓建红，吴亚，苏芳谊，等. 药物化学教学中比较归纳教学法的应用与思考[J]. 中国教育技术装备，2018,(6)： 93-95.
本文引用格式： 黄健军,等.以培养创新型人才为导向的药物化学教学研究[J]. 教育现代化,2019,6(77)：89-90,99.
DOI： 10.16541/j.cnki.2095-8420.2019.77.030
基金项目： 广西壮族自治区教育厅项目（GXGZJG2017B094）。
作者简介： 黄健军，从事教学改革的研究。
通讯作者： 梁爽，助理研究员，从事教学管理。