南华大学附属第二医院（神经内科） 湖南衡阳 421000
【摘 要】阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD) 是老年人群进行性痴呆的最常见原因。AD组织结构学方面的特点主要包括细胞外淀粉样蛋白（A)蓄积形成斑块及过度磷酸化的tau蛋白聚积引起的神经纤维缠结。有实验表明肥胖可能先于痴呆发生，生活方式在AD的发病中起到重要作用。且越来越多的证据表明肥胖是AD的一个独立危险因素。在这种情况下，明确脂肪组织在大脑健康中所起的作用对探讨痴呆形成过程至关重要。本文综述了瘦素（leptin)，一种由脂肪细胞合成的激素，与老年痴呆的关系。部分研究提表明leptin可作为一个生物指标提高我们对迟发性AD的风险及AD前驱状态的认识。也有研究证实leptin可通过抑制A蓄积、减少tau蛋白过度磷酸化及改善认知功能发挥神经保护作用。
【关键词】阿尔兹海默病；瘦素；肥胖；
1、阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）
AD是老年人群进展性痴呆的主要原因。这种慢性神经退行性疾病可引起进展性的认知功能障碍包括记忆、判断、定向、言语能力的下降。AD组织结构上以tau蛋白过磷酸化引起神经纤维缠结及胞外A蓄积形成斑块为组要特征[1]。代谢疾病包括肥胖、高血压、血脂异常、血糖升高与AD病情进展有关，越来越多的实验证实肥胖是AD的独立危险因素[2]。
2、瘦素（leptin）
Leptin是一种由脂肪组织分泌的多肽激素，可负性调控食欲。Leptin可透过血脑屏障作用于下丘脑参与调节摄食及能量代谢[3]。血液中leptin的水平和体重系数及体内脂肪含量直接相关。在动物实验中干扰leptin信号通路传导可导致肥胖形成。虽然只有少部分肥胖人群检测出了leptin或瘦素受体（leptin receptor，lepRb) 基因的突变，但大多数肥胖人群体内leptin的含量是升高的[3]。LepRb广泛分布于下丘脑、海马、小脑等部位的神经元中，可激活不同的信号通路如TAT3，PI3K，AMPK，AKT，SIRTUIN1 及 GSK3b介导的信号通路从而调节细胞生存及代谢[4]。有实验表明正常血清中leptin含量增高与痴呆的低发病率有关。饮食引起的肥胖可加重野生型大鼠海马组织中与A及tau蛋白有关的病理改变，这可能参与了神经退行性疾病的病理过程。
3、AD和leptin
Leptin是目前研究最多的与大脑结构和功能有关的脂肪因子，它对大脑相关的认知和老化有多方面的影响。最近的研究显示leptin的功能异常与AD发病有关。leptin可促进海马突触可塑性，改进神经元形态、增加神经生成和突触传递。衰老合并AD的动物模型研究发现：通过喂养及运动来获得脂肪组织中能量的平衡能改善认知功能、预防年龄相关的学习能力下降[5]。有研究表明leptin可抑制淀粉样物质的沉积，减少tau蛋白磷酸化水平，改善认知功能[4]。leptin抵抗可导致leptin通过血脑屏障的能力下降及降低leptin的信号转导。AD患者脑脊液中leptin水平较MCI组及对照组显著升高，而且与对照组相比，AD患者Ob-Rb mRNA的表达下调[6]，这表明AD患者存在leptin抵抗。Maioli等观察发现，随着AD患者疾病的进展，脑脊液中的leptin水平没有变化，在这一研究中，作者报道了大脑星形胶质细胞leptin信号的降低及leptin定位的转移[7]。这些结果表明AD患者的leptin信号受损而leptin水平正常。然而，最近的一项研究报道在阿尔茨海默患者中血浆leptin并不改变，而且也与认知功能下降无关[8]。此外，这些作者认为外周leptin水平并不在AD病理演变中发挥作用。
3.1 leptin，A和tau蛋白磷酸化
研究结果表明leptin可抑制神经元及转基因大鼠AD模型中的tau蛋白磷酸化和A蛋白形成[1，9]。在下丘脑中，lepRb的激活可引起一系列信号传导反应。LepRb可激活既定的相关络氨酸蛋白激酶2（janus activated kinase2，Jak2)，引起Jak2自身磷酸化以及其细胞领域内的几种络氨酸残基磷酸化。LepRb蛋白磷酸化同样可导致STAT3的募集和磷酸化。Jak2的自磷酸化可刺激PI3K及AMPK，从而引起蛋白PKB/Akt的激活和磷酸化。而Akt是一种可抑制GSK-3β活性的丝氨酸/苏氨酸激酶。GSK-3β与所有磷酸化表位的磷酸化均有关，是脑内主要的tau蛋白激酶[10]。细胞外大量Aβ蛋白的蓄积依赖于其生成与清除比率的增加。淀粉样前蛋白（AβPP)是Aβ蛋白的前体，由β-淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE) 裂解清除。AβPP经过γ-分泌酶的加工变成Aβ，而γ-分泌酶主要成分之一是PS1。血液中leptin含量与大脑Aβ中水平及大鼠中PS1的表达呈明显负性相关，且leptin可直接调节PS1转录影响PS1的表达。AMPK 可下调 PS1 表达，影响γ-分泌酶的活性，最终导致Aβ生成减少。低浓度的leptin不能有效地激活AMPK，从而导致Aβ生成增多[1，4]。神经元外的Aβ可通过内吞作用被清除。脑啡肽酶（NEP) 及胰岛素降解酶（IDE) 是脑内与Aβ降解有关的两种主要的肽链内切酶，有研究评估了leptin是否与Aβ的降解有关，并发现leptin处理可引起大鼠星形胶质细胞中NEP表达减少，于是该作者提出leptin抑制了Aβ的降解[11]。leptin对Aβ水平到底是起到促进还是抑制作用，这一点存在争议。
3.2 leptin：AD替代性治疗的靶点？
Pérez-González等发现leptin可引起APP / Ps1老鼠中神经前体细胞的增加，且leptin减弱了Aβ引起的神经退化[12]，他们的结果显示leptin似乎存在调节急性神经营养因子及神经保护作用，这些影响可以作为设计未来的阿尔兹海默疾病治疗策略的基础。在一项随访研究中，研究人员生产了一种能在自灭活HIV-1载体中表达leptin的慢病毒载体，并通过脑室内注射将其传递至患阿尔兹海默的APP / PS1转基因小鼠模型。3个月后，大脑Aβ的聚集下降，这表明leptin基因调节治疗在APP / PS1小鼠中能减少Aβ沉淀的聚集。而且，leptin能调节一级神经元轴突的发育，减轻Aβ引起的毒性作用。所有的这些结果表明，leptin可能从多方面影响突触的状态，且与行为的改善相关[13]。HIV-瘦素治疗导致APP / PS1小鼠大脑皮层及海马中突触素的表达增加，进而部分改善学习及记忆障碍[12]。与小鼠研究相似，Johnston等揭示早期的AD或MCI患者存在低的血浆leptin水平，同时leptin的替代治疗对这类患者有显著的益处。他们得出的结论是，开发新方法来传递的这种神经活性肽对推进AD的治疗很重要[14]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Gomes应用mHypoE-N42细胞系证实Aβ低聚体对下丘脑细胞有毒性作用并可导致细胞死亡。他们的研究还显示leptin及饥饿素能分别通过激活leptin受体及饥饿素受体来保护这些细胞，抵抗Aβ引起的细胞死亡。而且，leptin和饥饿素能够阻止Aβ引起的过氧化物的产生，钙离子内流及线粒体功能失常。他们认为leptin和饥饿素能改善AD患者下丘脑的改变，成为疾病的预防策略[15]。
尽管大量实验结果支持leptin在AD中起到神经保护、改善认知功能的作用，但仍有少部分结果并不支持这一观点，因此有关leptin与AD发生、发展的关系仍有待进一步的研究。在AD中使用leptin替代治疗的可行性需要得到更加完善的研究。
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论文作者:宁敏,唐小卿,占克斌
论文发表刊物:《航空军医》2016年2期
论文发表时间:2016/5/18
标签：磷酸化论文; 蛋白论文; 肥胖论文; 细胞论文; 神经论文; 阿尔论文; 患者论文; 《航空军医》2016年2期论文;