【关键词】 低氧诱导因子; 蔗糖铁; 右旋糖酐; 肾性贫血
[Abstract] Objective: To compare the clinical efficacy and safety of oral hypoxia inducible factors (HIF) stabilizer with intravenous iron sucrose and iron dextran in the treatment of renal anemia. Methods: from January to December 2017, 90 patients with chronic kidney disease and renal anemia were selected from the Department of Nephrology, Heze municipal hospital. 30 patients with HIF stabilizer were treated with different drugs as group A, 30 patients with sucrose iron as group B and 30 patients with dextran iron as group C. On the basis of erythropoietin (EPO), the basic hematological indexes (RBC, Hb, RET, HCT) and four indexes of iron (Fe, SF, TS) and transferrin saturation) were compared among the three groups Sum (TSAT)]. The adverse reactions (blood glucose changes, allergies, gastrointestinal discomfort, phlebitis, bad breath, etc.) were observed. Results: the clinical effect of group A was better than that of group B and C. Before treatment, there was no significant difference between the three groups in basic hematological indexes and four iron indexes (P > 0.05). After 8 weeks of treatment, there was no significant difference between group B and C (P > 0.05) in terms of Hematology indexes and iron related indexes; there was significant difference between group A and group B and C in terms of Hematology indexes, iron four indexes and EPO dose (P < 0.05). There were significant differences in the adverse reactions among the three groups (P < 0.05). Conclusion: oral administration of HIF stabilizer and intravenous administration of sucrose iron or dextran iron can effectively improve chronic kidney disease and renal anemia, while oral administration of HIF stabilizer can stabilize blood index, increase total iron binding force, reduce serum ferritin, reduce EPO dose, with high safety, less adverse reactions, and increase patient compliance.
[Key words] hypoxia inducible factor; sucrose iron; dextran; renal anemia
肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者最常见的并发症之一，增加了患者医疗费用、降低了患者生存质量、减少患者的生存时间，有效纠正CKD患者贫血症状意义重大[1]。体内促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）合成不足、铁元素摄入及储备不足是肾性贫血的主要原因，另外叶酸、B类维生素缺乏、感染、炎症也可促进贫血发生[2]。临床为尽快改善患者肌体贫血，常静脉应用蔗糖铁或右旋糖酐铁[3-4]，以促进红细胞生成，达到改善贫血的目的，但不良反应的发生也给患者带来许多负担。近年来临床试验发现口服低氧诱导因子（HIF）稳定剂能明显改善CKD患者贫血症状，且不良反应发生率较低，口服应用方便，被临床患者认可。本研究旨在探讨比较口服低氧诱导因子（HIF）稳定剂与静脉应用蔗糖铁、右旋糖酐铁治疗肾性贫血的临床疗效和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般資料 本研究已经医院伦理学委员会批准，患者知情同意后，收集2017年1-12月在我院肾脏内科收治的慢性肾脏病伴肾性贫血患者90例，男50例，女40例;年龄28～78岁。（1）纳入标准：①慢性肾脏病并肾性贫血患者。②无言语障碍、精神疾病、恶性肿瘤、严重肝脏疾病。③TSAT≤25%;SF≥300 μg/L;血红蛋白（Hb）男≤100 g/L，女≥90 g/L。④近2周无补铁史，近1月内无输血史。（2）排除标准：①急慢性感染者、出凝血障碍者、甲状腺功能亢进者、风湿免疫性、心功能不全者;②对铁剂过敏者;③其他恶病质疾病营养不良者。根据用药不同将患者分为三组，每组各30例。口服HIF稳定剂的患者为A组，静脉用蔗糖铁的患者为B组，静脉用右旋糖酐铁的患者为C组。本研究已经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
1.2 用药方法 A组口服HIF稳定剂Roxadustat（FG-4592），美国FibroGen公司研究生产，准字号：EHJ-GAS0018321，2.0 mg/kg，2次/周口服。B组应用蔗糖铁（成都天台山制药有限公司，国药准字：H20055756）治疗，100 mg稀释于100 mL生理盐水，由输液泵单通道恒速衡量输入，2次/周。C组应用右旋糖酐铁（内蒙古康源药业有限公司，国药准字：H20023833）治疗，100 mg稀释于100 mL生理盐水，由输液泵单通道恒速衡量输入，2次/周。B、C组患者在用药之前均先给予试验剂量，即25%以下剂量，观察15～20 min，患者无不良反应应用余下量。总补铁量=体质量（kg）×（120 g/L-Hb实际值）×0.24 + 500 mg。三组患者均持续治疗6周，观察2周，总8周。
1.3 观察指标及疗效评价标准 （1）以血红蛋白（Hb）和红细胞比容（HCT）的变化作为临床疗效评价标准[5]，显效：贫血症状明显改善，Hb上升≥30 g/L或HCT上升≥0.10;有效：贫血症状有改善，15 g/L≤Hb上升<30 g/L或0.05≤HCT上升<0.10;进步：治疗后，Hb上升<15 g/L或HCT上升<0.05;无效：治疗后，Hb或HCT无变化或下降。（2）三组患者在治疗前后均给予常规静脉血实验室检查，统计患者血液学基本指标（RBC、Hb、RET、HCT），铁四项指标即（血清铁Fe、SF、TS、TSAT）及EPO剂量。（3）不良反应以患者自述、临床观察和记录统计为准。
1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，多组比较采用方差分析，两两比较采用t检验，计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者一般资料比较 三组患者性别、年龄、体重、病程、原发病及治疗前血液学指标、铁四项指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组患者临床疗效比较 治疗6周，观察2周总8周后，A组患者血液学指标总有效率为86.67%，铁四项指标总有效率为90.00%优于B组46.67%、53.33%，C组43.33%、50.00，比较差异均有统计学意义（P<0.05），而B、C组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
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2.3 三组患者治疗后血液学指标及铁四项指标水平比较 治疗6周，观察2周总8周后，A组患者血液学指标及铁四项指标水平均优于B、C组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），而B、C组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.4 三组患者不良反应比较 三组患者均未出现严重的不良反应，A组患者除1例有胃肠不适，无其他不良反应。B、C组患者分别出现2、5例轻度过敏，及时处理后，征得患者及家属同意改服HIF;胃肠不适分别为7、9例;静脉炎分别为5、7例。三组患者反应口中自感有异味分别1、8、11例，B、C两组分别出现1、2例血糖增高。
3 讨论
贫血是慢性肾脏病患者最主要的临床表现之一，在疾病的早期即可出现，并随着肾功能的恶化，贫血发生率逐渐增加。促红细胞生成不足，体内代谢废物、毒素长期蓄积、慢性炎症刺激、维生素B12缺乏、替代治疗所致营养不良、慢性失血等均为慢性肾衰竭患者贫血的原因[6]。临床多以应用蔗糖铁、右旋糖酐铁以纠正肾性贫血，用药途径主要为口服、肌肉注射和静脉滴注。但蔗糖铁、右旋糖酐铁口服效果较差，甚至有30%～50%的患者口服后出现严重的胃肠道反应，患者难以忍受，影响患者依从性[7];肌肉注射易造成局部肌肉坏死，已被临床淘汰[8]。静脉用药被认为是最好的给药途径，但用药前需做过敏试验，滴速要缓慢，随时观察用药中、用药后不良反应多，药物泄漏机会多，浪费人力、物力。有报道表明，静脉应用蔗糖铁急性中毒与过敏反应的发生率为0.02%，用药后起效尽管迅速，但亦有低血压的危险[9]。而右旋糖酐铁，起效较慢，过敏反应的发生率0.65%～0.70%[10]，且二者受炎症因子的影响较大。尽管用药前用一定量的药物试验，但在静脉用药过程中难免有过敏反应或延迟过敏的发生。补铁剂量不足达不到治疗效果，补铁过量可导致皮肤色素沉着、感染或加重感染、肝功能异常、内分泌异常、心脏疾病，甚至死亡[11]。相应体内铁调素（hepcidin）功能受到影响[12]，铁调素是肝脏分泌的小分子多肽激素，在机体铁代谢调控中发挥重要作用，是铁代谢的一种关键蛋白，是机体铁稳态平衡的重要调控因子，通过作用于肠道上皮细胞、肝脏及网状内皮细胞系统的吞噬细胞发挥作用[13]。 低氧诱导因子（HIF）是一组具有成千上万的靶基因谱及转录活性的核蛋白，是细胞内的一种重要的转录因子，在肾性贫血患者机体缺氧时可参与促红细胞生成素、炎性因子和铁代谢的调节[14]。CKD患者由于摄入受限、肠吸收功能受损或透析造成血液损失，造成组织缺氧。EPO是一种高度糖基化蛋白，通过结合细胞膜上EPO受体而发挥刺激红细胞增生、分化和成熟作用，而低氧是刺激红细胞生成的经典途径，HIF是参与细胞低氧应答的主要介质，由亚基HIF-1α与HIF-2α共同协同，促进氧的转运，改变特定细胞的基因表达，从而提高肾脏和肝脏的EPO表达，增加铁的利用，改变骨髓环境，维持干细胞稳定、祖系分化和成熟[15]。Roxadustat（FG-4592）是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs），半衰期较短，可以通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）和模拟细胞内缺氧反应直接活化HIF，间断服用可直接刺激EPO产生，近年来已被临床认可成为治疗肾性贫血的一类新药。且文献[16]报道HIF具有多方面优点：（1）生理范围内血浆EPO维持稳定，避免红细胞生成刺激剂（ESA）静脉应用引起的血浆EPO超生理状态增加;（2）促进铁吸收及动员，减少静脉铁剂应用，降低相关不良反应;（3）口服具有更有效的调节性能，稳定血液中各生化指标，使过度干预靶标带来的风险降到最低。李作林等[17]阐述了口服HIF稳定剂（FG-4592）的另外优势：不需要补充铁剂，不受炎症影响，对重度肝损伤患者具有良好的耐受性。Besarab等[18]纳入116例CKD3-4期非透析患者口服（FG-4592），结果患者血红蛋白水平明显增加，随访2周期血红蛋白水平基本稳定不变，且FG-4592增加内生EPO、增加铁的利用率并降低铁调素表达。在维持血液透析者中同样发现FG-4592对于增加血红蛋白、抑制铁调素的作用均优于EPO，且无不良反应增加[19]。即使在铁已达饱和状态下CKD的透析者中，FG-4592仍可增加口服或静脉铁剂刺激血红蛋白合成的效率[20]。由此可见，FG-4592对非透析、透析肾性贫血患者均可使用，通过口服给药而发挥治疗作用，大大提高患者的依从性。
多项临床试验已经证实低氧诱导因子（HIF）稳定剂作为一种新特药对改善肾性贫血的显著效果，且安全可靠，副作用小，使用方便，但对患者的潜在风险还需要更多的研究人群，需要更深更细的探究和对患者长期的随访观察。
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论文作者:韩忠良
论文发表刊物:《世界复合医学》2020年2期
论文发表时间:2020/5/6