姚佳 唐小葵（通讯作者）
（重庆医科大学附属第一医院呼吸科 重庆 400016）
【摘要】目的：加深对嗜酸性肉芽肿病多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiities，EGPA）的认识，总结临床特点，提高早期诊断能力，改善预后。方法：对2012年～2015年重庆医科大学附属第一医院2例EGPA患者及同期中国知网发表的临床诊断为EGPA的49例患者的病例资料进行临床分析。结果：51例患者中，男27例，女24例，男女比例为1:0.89。患者以呼吸系统（92.2%）受累最为常见，主要表现为肺部浸润、哮喘和鼻窦异常，其后依次为神经系统（47.1%）、泌尿系统（41.2%）、皮肤（33.3%）、心血管系统（29.4%）、关节肌肉系统（21.6%）、消化系统（11.8%），嗜酸性粒细胞百分比>10%者49例（96.1%），p-ANCA及c-ANCA阳性率分别为69.6%和2.2%。91.1%患者双肺受累，影像学以磨玻璃、实变影、和结节影为主要表现。34例患者完善病理检查，组织来源分别为肾脏（14例）、肺脏（7例）、皮肤（6例）、肌肉（4例）、鼻黏膜（2例）、神经（1例），其中27例有阳性结果，主要表现为嗜酸性粒细胞浸润、血管炎和肉芽肿改变。结论：EGPA是一种罕见疾病，临床表现缺乏特异性，常被误诊，该病早期对激素治疗效果好。提高对本病认识，实现对EGPA早期诊断尤为重要，可显著改善预后。
【关键词】嗜酸性肉芽肿性多血管炎；临床分析；治疗；预后
【中图分类号】R543 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）20-0123-04
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiities，EGPA），于1951年由Churg和Strauss首次报道[1]，既往称为Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS）、变应性肉芽肿性血管炎（allergic angiitis granulomatosis，AGA），是一种常累及中小血管，以哮喘、嗜酸性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞坏死性血管炎伴有坏死性肉芽肿为主要表现的系统性血管炎。EGPA目前病因不明，考虑与嗜酸性粒细胞参与的变态反应相关。该病为一种罕见疾病，发病率约为0.5～4.2/106[2]，患病率约为11～14/106[3]。为提高EGPA的认识及诊疗水平，本文将对我院收治的2例EGPA患者及国内发表文献诊断为EGPA的49例患者的临床资料进行文献复习及讨论。
临床资料：
病例1 患者，女，40岁，50kg，因“间断咳嗽、咳痰1+年，喘息6+月，加重伴上腹痛1+周”于2012年5月13日入院。患者6+月前于外院诊断为支气管哮喘，间断使用激素治疗。1+周前因咳嗽、喘息加重，伴上腹痛、腹胀于我院就诊。既往有鼻甲肥大病史1年，母亲、妹妹有支气管哮喘病史。入院查体：T 38.5℃，喘息貌，口唇发绀，双前臂和双踝皮肤散在粟粒大小红色丘疹，压之褪色，双肺可闻及散在哮鸣音，上腹部压痛，无反跳痛及肌紧张。辅助检查：血白细胞总数12.26×109/L，嗜酸性粒细胞百分比14.8%。抗中性粒细胞胞浆抗体-核周型（p-ANCA）阳性，抗中性粒细胞胞浆抗体-胞质型（c-ANCA）阴性。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）66.45mg/L。红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）46mm/h。大便隐血阳性。肝功、肾功、电解质、凝血象、血尿淀粉酶、脂肪酶、抗核抗体、肌酶谱、甲功、尿常规、大便常规、HIV、痰培养、G试验、真菌培养、浓缩集菌抗酸染色、PPD皮试、腹部B超、心脏彩超未见明显异常。肺功能检查示：（1）通气功能稍有降低；（2）残气占肺总量显著增高；（3）弥散功能基本正常。支气管解痉试验阳性（万托林喷雾)。过敏原系统检测：对粉尘螨、潮湿发毒物、豆类、甲醛、猫、白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等过敏。鼻窦CT：右侧上颌窦少许粘膜增厚。电子鼻咽喉镜示：双侧鼻甲肿胀。胸部CT：双肺多发斑片状密度增高影（图1）。支气管镜见双侧气道粘膜弥漫充血肿胀，支气管肺泡灌洗液细菌和真菌培养、找癌细胞、抗酸菌阴性。骨髓穿刺涂片：骨髓增生明显活跃，嗜酸性粒细胞明显增高。考虑诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎。2012-05-28予以口服泼尼松50mg/d加环磷酰胺100mg/d治疗，辅以舒利迭、爱全乐、顺尔宁控制哮喘，喘息、气促、腹痛症状缓解不明显，病程中患者逐渐出现双足麻木伴双小腿疼痛，左足背不能上抬，肌电图：左腰骶神经根损害，左腓神经损害。2012-05-28 复查血常规：白细胞总数11.60×10^9/L，嗜酸性粒细胞百分比6.1%。胸部CT：双肺多发斑片状密度增高影，较前病灶略有增多（图2）。患者因经济原因要求出院，嘱其院外继续口服泼尼松和环磷酰胺，定期门诊随访。患者院外感症状未缓解，自行停用激素，也未随访，于2月后死亡。
图2 病例1患者2012-05-21胸部CT双肺浸润病灶较前增多
病例2 患者，男，49岁，70kg，因“咳嗽、咳痰、喘息6+月，加重3天”于2015年3月15日入院。6+月前患者于外院诊断为支气管哮喘，正规抗哮喘治疗效果欠佳。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体：T 36.8℃，喘息貌，口唇发绀，双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿罗音及广泛哮鸣音。辅助检查：2015-03-15血白细胞总数 10.16×109/L，嗜酸性粒细胞百分比20.1%。ANCA：p-ANCA阳性+(1:10)，c-ANCA阴性。免疫球蛋E（IgE）221IU/ml。CRP 47.30mg/L。ESR33mm/h。抗核抗体、G试验、GM试验、心肌酶谱、B型尿钠肽、凝血象、降钙素原、肝肾功、电解质、血脂、乙肝两对半、输血前检查、小便常规、大便常规、痰培养、真菌培养、浓缩集菌抗酸染色、PPD皮试、过敏原皮肤点刺检查、腹部B超、电子鼻咽镜检测、骨密度检查、心脏彩超未见明显异常。2015-03-17胸部CT：右肺上叶可见斑片状渗出（图2）。支气管解痉试验（+）。肺功能示：（1）重度混合性通气功能障碍；（2）残气占肺总量明显增高；（3）弥散功能中度下降。鼻窦CT：双侧全副鼻窦炎。肌电图示：双H传导减慢，腰骶神经根轻度损害。考虑诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎。2015-03-25开始使用口服泼尼松60mg/d治疗，辅以舒利迭、爱全乐、顺尔宁控制哮喘，病程中患者喘息症状明显缓解，治疗12天后（2015-04-06）复查胸部CT：右肺上叶斑片状渗出较2015-03-17明显吸收（图3）。继续泼尼松60mg/d口服治疗1周，2015-04-13复查血常规，嗜酸性粒细胞绝对值 0.13×109/L及百分比0.9%均降至正常。泼尼松60mg/d治疗3周后逐渐减量，病程中ESR、CRP、IgE实验室指标均逐渐降至正常，最终于2015-10-16复查p-ANCA阴性，现患者口服泼尼松10mg/d维持治疗中。
图4 病例2患者2015-04-06胸部CT治疗后右上肺磨玻璃影吸收
文献复习：
选择2012年1月至2015年12月重庆医科大学附属第一院EGPA患者2例，并在中国知网以“嗜酸性肉芽肿性多血管炎”、“变应性肉芽肿性血管炎”及“Churg-Strauss综合征”为关键词检索到同期相关文献报道[4-28]，共获得符合1990年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）关于EGPA诊断标准的51份病例，其中男27例，女24例，男女比例为1:0.89，发病年龄为9～83岁，本文将对以上资料进行临床分析。
1.临床表现
51例EGPA患者以呼吸系统（92.2%）受累最为常见，其后依次为神经系统（47.1%）、泌尿系统（41.2%）、皮肤（33.3%）、心血管系统（29.4%）、关节肌肉系统（21.6%）、消化系统（11.8%）。详见表1。
表1 51例EGPA患者的临床表现及实验室检查
2.实验室检查
所有患者均完善血常规检查，嗜酸性粒细胞百分比>10%有49例（96.1%），最高达77.9%。其中46例患者完善ANCA检查，p-ANCA及c-ANCA阳性率分别为69.6%（32/46）和2.2%（1/46）。详见表2。
表2 51例EGPA患者的验室检查结果
3.胸部影像学检查
45例EGPA患者完善胸部影像学检查，91.1%患者为双侧肺受累，表现为肺内磨玻璃及实变影（95.6%）、结节形成（20%），少数可见肺间质性改变、淋巴结增大、胸腔积液、胸膜增厚等表现。详见表3。
表3 45例EGPA患者的胸部影像学检查
5.讨论
5.1 EGPA的临床表现
EGPA可分为血管炎前期、血管炎期及血管炎后期，并非所有的患者均出现上述3个阶段[29]。血管炎前期可表现为过敏性鼻炎、鼻窦炎，后期逐渐发展为哮喘。哮喘也可为该病首发症状，约80～100%患者病程中会出现，从哮喘起病到出现系统性血管炎平均需5～10年[30-31]。EGPA为累及全身多脏器的系统性血管炎，约2/3的EGPA患者有肺部的受累，常表现为咳嗽、发热、呼吸困难，少数表现为咯血、胸痛。患者肺部影像学常呈双侧或单侧非固定肺内浸润性改变，EGPA常见为斑片状渗出影或结节影，边界不清，很少有空洞形成，呈弥漫分布，有游走性，肺内阴影可迅速消失。
EGPA肺外表现以神经、肾脏、皮肤受累为常见。65%～95%的患者出现神经系统损害，以外周神经病变为主，多表现为多发性单神经炎，腓神经受累多见，也可见于腘神经、尺神经等[32]，常表现为肢体麻木疼痛、肌无力、腱反射减退或消失等。此外，EGPA可累及脑神经，可表现为视力或听力受损、眼球运动障碍等，极少数可累及中枢神经致脑出血或脑梗死[33]。部分患者可出现肾脏受累，表现为镜下血尿、蛋白尿、肾功能异常等，病情较轻，肾脏病理检查可发现肾小球肾炎间质嗜酸粒细胞浸润或肉芽肿样改变[34]。约53%～68%的患者可出现皮疹(红色斑丘疹、出血性皮疹)、皮肤或皮下结节，其中皮下结节为EGPA特征性表现[35]，于结节处活检可见血管外嗜酸粒细胞浸润及肉芽肿形成。
心脏是EGPA受累的主要器官之一，临床上可表现为心脏瓣膜疾病、急性心包炎、心肌病、心律失常、心力衰竭等，少数患者可有心包积液、肺动脉高压、动脉瘤、粥样斑块形成等不适，常提示预后不佳。部分病人可伴有胃肠道受累，为另一预后不良的指标，常表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重时可有消化道出血穿孔、肠梗阻。
5.2 EGPA的诊断
患者有支气管哮喘或过敏性鼻炎病史，有咳嗽、喘息等呼吸道症状，经正规抗哮喘治疗效果欠佳，外周血嗜酸性粒细胞增多，需高度怀疑EGPA。1990年ACR提出诊断EGPA的6项标准，包括：哮喘；白细胞计数中嗜酸粒细胞＞10%；单发或多发神经病变；非固定性肺浸润；鼻窦炎；血管外嗜酸粒细胞浸润[36]。符合4条或4条以上患者即可诊断为EGPA。此诊断标准的敏感性为85%，特异性为99.7%。相关实验室检查如p–ANCA阳性、ESR增快、CRP升高、IgE升高、白细胞升高或尿常规异常等有助于EGPA的诊断。值得注意的是，ACR主要用于鉴别不同种类的血管炎，因此，当应用于缺乏血管炎诊断依据的病例时，该方法的敏感性及特异性均较差。此外还有日本难治性血管炎调查研究班制定的EGPA的临床诊断标准供参考，主要基于临床表现、临床经过特点、病理组织学改变三方面进行评估诊断，但尚未与ACR标准进行比较研究。
对于怀疑EGPA的患者，临床上需与嗜酸性粒细胞增多的疾病及其他血管炎相鉴别：（1）高嗜酸性粒细胞综合征，以中枢神经系统损害、全身淋巴结肿大为主要表现，有血中嗜酸性粒细胞增多及组织中嗜酸性粒细胞浸润为主要表现，极少形成血管炎及肉芽肿，ANCA、IgE正常。（2）肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎，两者无过敏性鼻炎或哮喘病史，以呼吸系统受累常见，实验室检查可有ANCA阳性，但无嗜酸性粒细胞增，镜下无嗜酸性粒细胞浸润；（3）结节性多动脉炎，一般无过敏性鼻炎或哮喘病史，呼吸系统受累少见，肾脏受累常见，严重时可有肾衰竭，常与伴有乙肝病毒感染，嗜酸性粒细胞可轻度升高，一般无嗜酸性粒细胞浸润。
5.3 EGPA的治疗及预后
糖皮质激素为EGPA的一线治疗药物，一般口服泼尼松1mg/(kg?d)治疗，待临床症状缓解、影像学检查及实验室检查（嗜酸性粒细胞计数、ANCA、血沉、IgE、CRP）好转，可逐步减量至小剂量维持治疗。对于进展快、病情重的EGPA患者可予以甲强龙1.0g/d静滴冲击治疗，3天后改为泼尼松口服。当患者对激素反应较差或产生依赖、出现严重合并症、疾病短期内复发时，需加用免疫抑制剂，以环磷酰胺最常见，此外还有硫唑嘌呤、环孢素等。在难治性EGPA患者中，可辅助使用免疫球蛋白、α-干扰素、利妥昔单抗等，严重时可予以血浆置换，但上述方法仍有可能疗效欠佳。
多数EGPA患者经激素治疗后症状可缓解，后期可逐渐停药，故认为该病预后良好。关于EGPA预后及死亡风险评估，常用法国血管炎研究组织( French vasculiris study group) 制定的FFS( Five Factor Score) 评分标准判断：（1）蛋白尿：大于1g/d；（2）肾功能不全：血肌酐＞1.58 mg/dl（140 μmol/L）；（3）心肌受累；（4）胃肠道受累；（5）中枢神经系统受累。有研究表明，当FFS＝0，EGPA患者5年死亡率为11.9%，当FFS＝1，其5年死亡率是25.9%，当FFS>2，其 5年死亡率高达45.9%[37]。此外，ANCA低度也可作为EGPA患者预后判断的独立指标，ANCA+组EGPA患者5年无复发生存率为58.1%，而ANCA-组可升高到67.8%[38]。规律足疗程的用药、正确的激素减量、定期的病情随访可提高EGPA患者的生存率。
EGPA是一种累及全身多个脏器的系统性血管炎，其发病率低，临床表现缺乏特异性，常以被误诊为难治性哮喘、嗜酸性粒细胞增多的疾病及其他血管炎。该病早期对激素治疗效果好，当累及心血管系统、消化系统时预后较差。因此，提高对本病认识，仔细结合临床症状、实验室检查、影像学检查、病理组织检查等，实现对EGPA早期诊断尤为重要，及时治疗可有效延长患者的生存周期，改善预后。
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论文作者:姚佳,唐小葵（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2015年20期供稿
论文发表时间:2016/5/13
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