项勇[1]2000年在《苄基异喹啉衍生物的合成及其抗心律失常活性研究》文中指出寻找对室速和室颤有效且安全的抗心律失常药物，是心血管药物研究的一个重要方向。本文以具有Ⅲ类抗心律失常活性的苄基异喹啉衍生物SIPI-926为先导化合物，设计合成了1位苄基的亚甲基上单烷基取代的3，4-二氢异喹啉衍生物（Ⅱ）、1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物（Ⅲ）和相应的酰胺衍生物（Ⅰ）。 目标化合物的合成，选择以α-烷基苯乙酸为原料，经酰氯，与取代苯乙胺缩合为酰胺（Ⅰ），再经Bischler-Napieralski反应环合生成二氢异喹啉衍生物（Ⅱ），再经硼氢化钠还原为相应四氢异喹啉衍生物（Ⅲ）。 关键中间体α-烷基苯乙酸由以下四种方法合成：（1）苯乙腈α-烷基化，而后水解；（2）苯基烷基丙二酸二乙酯水解脱羧；（3）2-苯基-1-硝基丁烷水解；（4）苯乙酸α位直接烷基化。 目标化合物经元素分析、核磁共振、质谱确证结构。 对化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ），以“离体豚鼠左心房肌电刺激引起收缩的影响”模型进行抗心律失常活性筛选，观察功能性不应期的延长率，发现1-（α-丁基苄基）-3，4-二氢异喹啉衍生物（Ⅱ_6）、1-（α-乙基苄基）-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物（Ⅲ_3）呈现剂量依赖性的延长功能性不应期活性，提示其可能有一定抗心律失常作用，但活性较低。 筛选结果表明，与先导化合物SIPI-926比较，1位苄基的亚甲基上单烷基取代，使抗心律失常活性降低或消失。
冉崇昭[2]2000年在《1，2，3，4—四氢异喹啉和1—苄基—1，2，3，4—四氢异喹啉类衍生物的合成及其抗心律失常活性研究》文中提出开发具有复合作用机制的Ⅲ类抗心律失常药物是当前抗心律失常药物的发展趋势。大规模临床试验的结果提示：具有复合Ⅲ/Ⅱ类活性的Sotalol对室速和室颤均有效，且能降低死亡率和复发率。本文以具有Ⅲ类抗心律失常活性的四氢异喹啉类化合物SIPI-926为先导化合物，拼合β-受体的药效基团，设计并合成了四类异喹啉衍生物，以寻找具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的活性化合物。本文共合成了75个目标化合物，并经元素分析，核磁共振和质谱确证结构。所有目标化合物均未见文献报道。 以1，2，3，4-四氢异喹啉为母体，引入Sotalol的结构片段，设计并合成了9个2-（1-羟基-4’-甲磺酰胺基-苯乙基）-1，2，3，4-氢异喹啉类化合物（Ⅰ）。 为了考察1-位苄基对（Ⅰ）类化合物活性的影响，以1-苄基-1，3，4-四氢异喹啉为母核，并引入Sotalol的结构片段，设计并合成了18个1-苄基-2-（1-羟基-4’-甲磺酰胺基-苯乙基）-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物（Ⅱ）。 为了增加化合物对心脏的选择性，本文以1，2，3，4-四氢异喹啉为母体，并将β，-受体拮抗剂的结构片段引入其中，设计并合成了15个2-（1-苯氧基-2-羟基-丙基）-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物（Ⅲ）。 ． l，2，3，4－四氢异喳淋和卜千基叫，2，3，4－四氢异喳琳类衍生物的合成及其抗心律失常活性研究 ffPt－IgyKI～x／＼ R3toop’”hxxochD／HR4 OH—— Ill 为了考察卜位苹基对（Ill）类化合物活性的影响，PXI－芋基－1，2，3，4－p 氢异喳淋为母核，并引入p；－受体桔抗剂的结构片段，设计并合成了33个1－节基 t＼） －2（卜苯氧基－2－羟基－丙基）－1，2，3，4－＠氢异唾琳类化合物（IY）。 R3rvrsx’”’’－ffexoch D／HRg IV 合成的化合物经“电刺激引起离体豚鼠心房肌功能不应期”模型筛选，发现了 15个化合物具有一定的延长功能不应期的作用，其中（互）类2个（I－3和卜7），． （11）类 3个（11—4，11一5和 11—9），（Ill）类 6个（Ill－2，Ill—3，Ill—8，Ill—12， 11！－13和！11—15），（n）类 4个（n一二，Iy—11，IV－26和 Iy—28）。活性相当于或 超过索他洛尔的化合物共8个（I—7，11—4，Ill－2，Ill—3，Ill—8，Ill—12，IY－2 和Iy—11）。‘初步构效关系研究表明：四氢异喳琳类化合物（互）和（互互互）比相应的含节基 四氢异喳琳类化合物（互互）和（Iy）更有效，其中（11！）类化合物活性最优三A环 以 3，4－二甲氧基和甲磺酞胺基取代较佳；C环 4－胺基取代活性较佳，4－甲氧基取 代活性次之；D环个胺基和个甲磺酞胺基取代活性最佳。．利用比较分子力场（C。地A）对所合成的（互互）（互互！）（lw）化合物进行了三维 定量构效关系研究，并建立了3个线性较好的COMFA模型，为进下一步工作奠定了 一定的基础。 目标化合物（！）由1，2，3，4－0氢异喳琳（2）与卜冷小－甲磺酞胺基苯乙。酮H）经取代得到酮基化合物门5）后经还原得到。目标化合物门）由卜千基习， 2，3，4④氢异喳琳（10）与化合物（4）经取代得到酮基化合物（11）后经还原’ ． 上海医药工业研究院博士论文 得到。目标化合物（1互互）中硝基类化合物（几－m；），由化合物（二）与卜（个硝基 苯氧基）－卜氯－2－丙醇（13）反应制得，目标化合物（二＊）中胺基类化合物（R。NH；）， 由相应的硝基化合物经 Fe／NH。CI还原得到，对于目标化合物（互n）中甲磺酞胺基 类化合物（凡＜比m川H）的制备，通过多种方法的尝试，结果用三甲基氯硅烷保护 羟基，经磺酞化和脱保护制得该类化合物。化合物（I们的合成参照合成化合物（Ill）．的方法。 在合成目标化合物的过程中，对某些中间体合成进行了改进并发现了一些新的 合成方法。在合成卜甲氧基－芋氧基－苯乙胺（fo）的过程中，发现 Fe／NH．C可以 还原卜硝基－苯乙烷成相应的苯乙胺。对于酮基化合物（5）的合成，文献报道以乙，醇为溶剂，NaHCO；除酸剂，回流反应8小时制得。收率仅为23儿本文通过各种反 应条件的摸索，发现以WF为溶剂，三乙胺为除酸剂，于室温反应可顺利得到（5）， 收率54－75％。在文献的基础上，对1－（4－甲磺砾胺基－千基）－6－甲磺?
顾焕[3]2007年在《Mannich碱、四氢异喹啉及四氢-β-咔啉的仿生合成》文中研究说明酶在生物体内的作用是十分重要的，它使生物体内的化学反应在温和的生理条件下具有高活性、高选择性、高专一性的功能，是我们体外一般化学反应无法比拟的。生物体内酶的功能和作用机理逐渐被人们认识清楚。因此，近几年来有关辅酶仿生化学的研究成为国际、国内兴起的一个活跃领域，是当前有机化学的研究热点。四氢叶酸辅酶(THF)在生物体中的功能和作用，以及它的仿生合成，是近年仿生化学研究的重要课题。四氢叶酸辅酶(THF)在生物体内的作用是转移不同氧化态的一碳单元，当一碳单元处于甲醛氧化态时，活性部分是具有五元环状结构的咪唑烷环。模拟四氢叶酸辅酶一碳单元转移反应的仿生有机合成就是借鉴辅酶中起主要作用的部分(活性中心)，用与其结构相类似而又简单的化合物作为四氢叶酸辅酶的模型化合物，使之与各种亲核试剂作用，将不同氧化态的一碳单元转移给亲核试剂，合成具有生理活性的化合物，为有机化合物或具有生物活性的化合物提供新的合成方法。以较易制备的苯并咪唑烷化合物作为四氢叶酸辅酶(THF)的新模型，使它们与亲核试剂作用，将甲醛氧化态的一碳单元转移给亲核试剂，则可以实现模拟四氢叶酸辅酶(THF)转移一碳单元的仿生合成。Mannich碱是重要的有机化合物，Mannich碱及其衍生物的应用已深入到人类生活资料生产的各个领域，特别是在医药工业中具有广泛的应用价值。本文模拟四氢叶酸辅酶(THF)转移一碳单元的反应，利用本课题组首先提出的四氢叶酸辅酶(THF)新模型1，3-二甲基苯并咪唑烷，在酸性条件下，以碱性胺作为接受一碳转移的亲核试剂，完成了8种Mannich碱的新合成方法研究，且以旋光性的芳香胺作为接受一碳转移的亲核试剂，得到了旋光保持一致的Mannich碱新药中间体。这种仿生合成可以被看成为隐蔽的Mannich反应，为从羧酸制备Mannich碱提供了一条重要途径。在心血管用药中，某些四氢异喹啉类化合物及其衍生物对心律失常、心肌缺血、高血压和心力衰竭有显著的治疗作用，对四氢异喹啉类化合物及其衍生物进行结构改造，进而发展成为药品成为当今医药的研发重点。本文以1，3-二甲基苯并咪唑碘盐和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑碘盐为原料，采用了NaBH_4还原和Grignard试剂加成两种方法，制备了13种1，3-二甲基苯并咪唑烷和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑烷作为四氢叶酸辅酶(THF)一碳单元转移新模型，在酸性条件下，以2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺作为接收一碳转移的亲核试剂，完成了13种重要的四氢异喹啉类化合物的新合成方法研究。这种新的仿生合成方法为从羧酸和卤代物为起始原料制备四氢异喹啉类化合物提供了新的方法，为新药的制备提供了新的思路。由四氢-β-咔啉类化合物，可制得多种具有较好抗病毒、抗菌和抗肿瘤活性的β-咔啉类生物碱，因而四氢-β-咔啉类化合物的合成受到人们的广泛关注。本文以1，3-二甲基苯并咪唑碘盐和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑碘盐为原料，采用了NaBH_4还原和Grignard试剂加成两种方法，制备了9种1，3-二甲基苯并咪唑烷和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑烷作为四氢叶酸辅酶(THF)一碳单元转移新模型，在酸性条件下，以色胺作为接受一碳转移的亲核试剂，完成9种四氢-β-咔啉类化合物的新合成方法研究。这种新的仿生合成方法，以羧酸和卤代物为起始原料制备四氢-β-咔啉类化合物，可为工业生产β-咔啉类生物碱提供更为方便的条件。以苯并咪唑烷作为四氢叶酸辅酶(THF)一碳单元转移新模型，反应副产物N，N′-二甲基邻苯二胺，可回收再次生成苯并咪唑烷重新参与反应，这一模型具有其它模型无法代替的成本和环保优势，符合绿色有机化学的发展方向。
罗娟[4]2007年在《青藤碱的结构修饰及其抗炎活性研究》文中认为从自然界中寻找活性先导化合物,再进行结构修饰,以提高化合物的活性和降低毒性是目前创新药物的一条重要思路。青藤碱(sinomenine)即7,8-二去氢-4-羟基-3,7-二甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α-吗啡烷-6-酮是从植物青风藤(Sinomenium acutum Rehd. et Wils)中分离得到的异喹啉类生物碱,具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性。临床已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液、毛青藤总碱等制剂用于治疗类风湿性关节炎及心律失常,且取得良好疗效。近年来还有用于治疗慢性肾炎、抗氧化、抗肿瘤、戒毒的报道。但青藤碱用药剂量偏大,生物半衰期较短,具有强烈释放组胺致皮疹等副作用,对光、热不稳定、易分解,严重阻碍了其在临床上的广泛应用。因此我们选择了青藤碱为先导化合物,通过对其进行结构修饰,以寻找高效低毒的新一代青藤碱衍生物,对青藤碱在临床上广泛使用具有重要意义。鉴于Mannich碱化合物大多具有良好的抗炎活性。本文在青藤碱结构基础上,将各种取代胺甲基结构引入青藤碱上,合成了10个未见文献报道的青藤碱衍生物,所有目标化合物均经IR, MS, 1H NMR及NOE差谱进行了确认。1)超声波辐射下,以盐酸青藤碱、胺及醛为原料进行Mannich反应,合成了2个未见文献报道的的取代胺甲基化合物。2)由Mannich碱与取代芳胺及吗啉通过胺交换反应合成了8个未见文献报道的取代胺甲基化合物。3)对所合成的目标化合物进行抗炎活性筛选,发现部分化合物有较强的抗炎活性,值得进一步深入研究,并逐步开发成实用的新一代抗炎药。本论文的研究结果,为我们今后寻找更加理想的抗炎药提供了帮助。
张龙, 史明星, 刘金凤, 韩维娜[5]2018年在《小檗碱衍生物的合成及其药理活性研究进展》文中研究说明小檗碱为季胺型异喹啉类生物碱,存在于三颗针、黄连、黄柏等中药的基原植物及其他多种植物中。小檗碱具有抗菌、降血糖、降血脂、抗炎和抗肿瘤等多种药理活性,其衍生物的活性更具有多样性。近年来,对小檗碱的结构改造一直是研究热点。本文重点综述了小檗碱衍生物的药理活性研究进展,并简要介绍其合成路线。
李修政, 赵庆杰, 董家潇, 姜云云, 叶光明[6]2018年在《青藤碱结构改造的研究进展》文中研究指明青藤碱是一种来源于防己科植物青风藤中的生物碱,在结构上属于异喹啉类,具有多种生物活性。在临床上主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎和心律失常等疾病。但由于其用药剂量大、对光/热不稳定、体内代谢快、易引起过敏反应,科研人员一直致力于对青藤碱进行结构修饰,以期开发出高效、低毒的青藤碱衍生物。对近年来青藤碱的结构修饰研究进展做一综述。
张庆贺[7]2018年在《槐角和莲子心化学成分及生物活性的研究》文中研究说明论文对槐角和莲子心的化学成分及生物活性进行了研究,并对槐角的活性成分槐属双苷进行了生物学评价。利用液质联用技术鉴定了槐角中131种、莲子心中100种化学成分,二者主要成分分别为黄酮类化合物和生物碱类化合物;随后研究了槐角总黄酮和莲子心总生物碱的制备工艺,考察了槐角中黄酮抗骨质疏松生物活性和莲子心总生物碱调血脂的生物活性;系统开展了槐角中黄酮类化学成分的研究,分离并鉴定了51个单体化合物,并对含量高、溶解性好、具较强抗骨质疏松作用的异黄酮类化合物——槐属双苷进行了安全性和主要药动学性质评价。主要取得了以下创新性成果:1.首次应用UPLC-Q/TOF-MS技术结合UNIFI天然产物新信息平台,分析与鉴定两种药材的化学成分。槐角中共鉴定了131种成分,包括黄酮81种(19个异黄酮、37个黄酮醇、19个黄酮、3个二氢异黄酮、2个二氢黄酮醇以及2个花青素)、三萜皂苷18种、苷类7种、甾体5种、糖和蒽醌各2种、酚等其它类化合物15种,其中黄酮类化合物为主要成分;莲子心中共鉴定了100种成分,包括生物碱35种、黄酮类34种、糖类4种、苷类5种、甾体3种、酚酸类2种、核苷酸等其他类17种等,生物碱和黄酮类化合物为主要成分。2.确定了高含量的槐角总黄酮和莲子心总生物碱的制备工艺。采用单因素考察结合响应面法优化确定了槐角中总黄酮的提取工艺:乙醇浓度70%、提取温度70℃、提取时间3.5 h、料液比1:8(g/mL),继而利用萃取和大孔吸附树脂进行精制,所得槐角总黄酮中总黄酮含量达70%以上;莲子心乙醇提取液经正己烷萃取除杂后,调节溶液pH值为3以除去酸不溶性物质,继而调节溶液pH值为9-10,使生物碱部分沉淀析出,二氯甲烷反复萃取,浓缩后,经乙醇/水反复重结晶后得莲子心总生物碱,其生物碱含量达80%以上。3.从槐角中分离、鉴定了51个单体化合物,其中30个化合物为首次从该药材中分离鉴定,11个化合物为首次从槐属植物中分离鉴定。利用反复正、反相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶色谱以及半制备液相,分得58个成分,利用理化性质、MS和NMR解析,鉴定了其中的51个化合物:染料木素(1)、染料木苷(2)、槐角苷(3)、槐属双苷(4)、染料木素-7,4'-双葡萄糖苷(5)、鹰嘴豆芽素A(6)、鹰嘴豆芽素A-7-O-β-D-葡萄糖苷(7)、香豌豆苷(8)、红车轴草素(9)、樱黄素(10)、鸢尾黄素(11)、鸢尾苷(12)、芒柄花素(13)、芒柄花苷(14)、大豆苷元(15)、大豆苷(16)、葛根素(17)、3'-甲基香豌豆酚(18)、2'-羟基鹰嘴豆芽素A(19)、木豆素(20)、山萘酚(21)、槐属黄酮苷(22)、烟花苷(23)、山萘酚-3-O-(2″-O-β-D-葡糖糖基)-β-D-芸香糖苷(24)、山萘酚-3-O-β-D-槐糖苷-7-O-α-L-鼠李糖苷(25)、α-鼠李异洋槐素(26)、杨属苷(27)、紫云英苷(28)、槲皮素(29)、槲皮素-3-O-β-D-槐糖苷(30)、芦丁(31)、槲皮苷(32)、异槲皮苷(33)、异鼠李素(34)、金丝桃苷(35)、杨梅素(36)、杨梅苷(37)、南酸枣苷(38)、柚皮素(39)、柚皮苷(40)、木犀草素(41)、芫花素(42)、芹菜素(43)、白杨素(44)、黄芩苷(45)、香叶木素(46)、黄花夹竹桃黄酮(47)、没食子酸(48)、咖啡酸(49)、咖啡酸乙酯(50)、胡萝卜苷(51)。其中化合物6、7、9、10、14、18-20、23、27、30、32、33、35-51首次从槐角中分离得到,化合物18、19、27、30、35、36、38、40、42、47、50为首次从槐属植物中分离得到。4.首次考察了莲子心总生物碱的调节血脂活性莲子心总生物碱可明显降低高血脂模型小鼠和大鼠的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-cho)的含量,并明显升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL–cho)的含量。5.首次利用分子药理学技术和分子对接技术研究了槐角中黄酮类化合物的体外抗骨质疏松作用及可能的作用机制。MTT结合ALP、ARS染色法考察了化合物1、2、3、4、12、21、22、23、31、38、41、47等12个物质对成骨细胞MC3T3-E1增殖、分化和矿化的影响。筛选出染料木素、槐角苷、槐属双苷、鸢尾苷、山萘酚、槐属黄酮苷、芦丁等7个活性化合物。研究表明,当雌激素受体被抑制后,7个化合物对成骨细胞的增殖和分化作用显著降低。分子对接结果也表明,7个化合物与雌激素β受体活性口袋中的氨基酸残基形成稳定的氢键,二者之间具有良好的空间及电性互补。故综合推断槐属双苷等7个化合物可能是通过与雌激素受体结合,产生类雌激素样作用,从而起到抗骨质疏松的作用。6.首次研究了槐属双苷抗去卵巢大鼠骨质疏松作用。结果表明,槐属双苷具有明显的抑制模型大鼠体重增加、升高模型大鼠血清Ca、Mg、P含量、提高骨密度(BMD)和骨负荷能力的作用。7.首次开展了灌胃给予槐属双苷的小鼠急性毒性、大鼠主要药代动力学等生物性质的评价。灌胃给予槐属双苷的小鼠的最大耐受剂量为2.0 g/kg,说明其安全性较好。槐属双苷在大鼠体内具有线性动力学特征:Cmax和AUC与剂量呈线性关系,达峰时间(Tmax)约为6 h,消除半衰期(T_(1/2))约为8 h,消除率(CL)约为8.7 L/h/kg,提示其在大鼠体内达峰时间较长,消除较缓慢;绝对生物利用度约19%;血浆蛋白结合率50.7%;体内主要代谢途径为脱糖基化形成单糖苷或苷元,继而再发生脱糖基化、脱双糖基化、甲基化、氢化、硫酸化、磷酸化、乙酰基化和氨基酸化等I相、II相代谢。综上,本文对中药材槐角和莲子心进行了较为系统的化学成分和生物活性研究,为阐明二者的化学组成以及扩大其药用范围提供了科学数据与理论依据。
参考文献：
[1]. 苄基异喹啉衍生物的合成及其抗心律失常活性研究[D]. 项勇. 上海医药工业研究院. 2000
[2]. 1，2，3，4—四氢异喹啉和1—苄基—1，2，3，4—四氢异喹啉类衍生物的合成及其抗心律失常活性研究[D]. 冉崇昭. 上海医药工业研究院. 2000
[3]. Mannich碱、四氢异喹啉及四氢-β-咔啉的仿生合成[D]. 顾焕. 西北大学. 2007
[4]. 青藤碱的结构修饰及其抗炎活性研究[D]. 罗娟. 四川大学. 2007
[5]. 小檗碱衍生物的合成及其药理活性研究进展[J]. 张龙, 史明星, 刘金凤, 韩维娜. 国际药学研究杂志. 2018
[6]. 青藤碱结构改造的研究进展[J]. 李修政, 赵庆杰, 董家潇, 姜云云, 叶光明. 药学实践杂志. 2018
[7]. 槐角和莲子心化学成分及生物活性的研究[D]. 张庆贺. 吉林大学. 2018