张成甫
(武汉市黄陂区人民医院肛肠科 湖北 武汉 432200)
【摘要】 目前针对痔病的发病机制，国内外学者提出了各种假说进行解释。然而，痔病的发病原因及发病机制至今尚不清楚，因此目前的治疗方法只是缓解或消除痔病的症状。在本综述中，笔者对与痔病密切相关的病理生理学的研究进展进行了分析和讨论，包括肛管静息压升高、肛管黏膜上皮损伤、肛垫支持组织的变化、血管及血流的变化、生化指标的变化等，并提出下消化道末端缺血缺氧可能是痔形成机制这一新的假说。
【关键词】 痔；病理生理；缺血缺氧
【中图分类号】R57 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）25-0029-04
Hemorrhoid formed new theory - the end of the digestive tract ischemia hypoxia
Zhang Chengfu. Huangpi People's Hospital of Wuhan City, Hubei Province, Wuhan 432200, China
【Abstract】 For the pathogenesis of hemorrhoids. At present, the domestic and foreign scholars have proposed all sorts of hypotheses to explain. Hemorrhoids sickness, however, the etiology and pathogenesis is still unclear, so the treatment is to alleviate or eliminate the symptoms of hemorrhoids sickness. In this review, the author and the pathophysiology of hemorrhoids disease is closely related to the progress of research on are analyzed and discussed, including anal resting pressure, anal canal mucosa epithelial damage, anal cushion support organizational change, the change of the blood vessels and blood flow, the change of biochemical index, etc., and puts forward the end of the digestive tract ischemia hypoxia may be hemorrhoid formation mechanism of this new hypothesis.
【Key words】 Hemorrhoid; Pathological physiology; Ischemia hypoxia
痔病是临床上较为常见的肛肠疾病，其在肛肠疾病中所占比重达87.25%[1]。中医范畴内，痔具有三种不同含义：一如《医学纲目》中：“人于九窍中，凡有小肉突出皆曰痔”[2]，即人体内孔窍中所有小肉突出均统称为痔；二如《说文解字》中：“痔，后病也”，即痔为所有肛肠疾病之总称；三为现代意义的痔。而国外不同年代的医学对痔的认识则不尽相同：1749年Morgami把痔定义为肛直肠区静脉扩张引起的团块，1963年Stelzner则认为痔是由直肠海绵体组织充血所致[3]，到1975年Thomson首次提出肛垫这一概念[4]。肛垫是位于直肠末端的组织垫，由结缔组织、平滑肌纤维和血管丛构成，肛垫具有协助肛门括约肌完善肛门闭锁的功能。根据Thomson的学说，痔是因为支持组织松弛后肛垫下移，进而导致出血、水肿、肥大及出血所形成。近年对于痔的发病机制和基础研究均有一定发展。
1. 肛管静息压升高
肛管静息压是由外括约肌收缩压、内括约肌收缩压和肛垫内压共同形成，健康成年人中，三者比例约分别为25%、60%和15%。目前临床上采用肛门直肠测压，即通过压力感受器测定肛管直肠的压力变化，来了解、评估肛管和直肠的自制排便功能。参考人体解剖学，直肠上静脉为行程较长的血管，其内静脉瓣无阻止静脉血的反流，故该静脉的血流可产生向下的液体静压。当屏气用力排便时，腹内压增高，长期以往直肠静脉远端扩张形成痔[5]。
大多痔病患者，即使为初期，其肛管静息压显著升高[6]。众多研究[7]表明，肛垫窦状血管内压力升高为高压性肛垫产生的重要原因之一，同时也是早期痔病肛压增高的重要原因之一。Tjandra的研究表明[8]，痔病初期患者采用硝酸甘油软膏治疗后，其肛管静息压显著降低，而疼痛、出血、瘙痒等症状显著改善，提示痔病的发生、发展与肛管静息压相关。但Chauhan等[6]的研究报道，采用胶圈套扎或者硬化剂注射的方法治疗后，可使肛管静息压恢复至正常水平，故可推测肛管静息压的升高时痔病的结果而不是病因。但Alper的研究通过切除痔和切断括约肌来显著降低患者肛管静息压，却不能使其恢复至正常水平。以上研究表明，肛管静息压的升高与痔病的因果关系有待进一步研究。
2. 肛管黏膜上皮损伤
因痔区的黏膜上皮为移行上皮，不仅具有免疫功能、感觉功能，还有复杂的神经-激素调节网络，黏膜上皮的完整性对痔及其他肛肠疾病的发生具有重要作用。在痔病患者中可观察到患者肛垫黏膜出现损伤、糜烂、溃疡，柱状上皮脱落，并有黏膜上皮IgA分泌增多[9]。李胜龙[10]对23例痔黏膜环切术切下的病理肛垫组织进行观察，肛垫的黏膜上皮主要为柱状上皮，因经常脱出和摩擦，部分上皮出现脱落，而再生上皮内可见扁平、柱状、立方上皮。所以，据此我们可以推测痔的形成与外界的刺激所致痔黏膜上皮损伤关系密切。
3. 肛垫支持组织的变化
痔病是肛垫的病理学肥厚这一理论曾被大多数肛肠学者所认可[11]。肛垫是位于直肠末端的组织垫，由结缔组织、平滑肌纤维和血管丛构成，其中结缔组织纤维和平滑肌形成网状复合体，又称Treitz肌，为肛垫的支持和固定结构。Thomson采用肛门镜对患者进行检查发现，无痔病的正常人，亦有大小不一、数目不等的肛垫凸出于肛管内；另外，比较痔病患者所切除的痔标本和尸体正常肛垫，发现二者在组织学上无明显差异，因此，Thomson等[11]提出肛垫下移学说，该学说认为痔即为肛垫，为人体肛管正常解剖结构，当其出现下移、疼痛、出血和不适等症状时才称为痔病。肛垫的下移主要是其支持组织发生退行变性。该学说与静脉曲张学说相对立，被广泛认为是痔病研究领域的突破，并获得广大的支持。
王振军等的研究[9]发现，正常的肛垫组织中，Treitz肌的肌纤维和弹性纤维形态规则、密集，纤维断裂和变形少见，与之相比，痔的Treitz肌纤维及弹性纤维排列较疏松、紊乱，并表现出明显破碎、变性和断裂等形态学改变。据此可推断，Treitz肌随年龄增长出现退行、变性，是肛垫下移学说的重要依据。
根据该学说，内痔的位置应规律地分布于肛垫三分叶区域，但事实并非如此。且Treitz肌在青年时期发生退行变性也显得说服力不足。另外，该学说也不能解释早期痔仅出血无脱出的现象。
4. 痔的血管及血流变化
肛垫血管丰富，动脉源自肛门动脉、直肠上动脉和直肠下动脉，静脉为丛状分布，分别汇合为肛门静脉、直肠上静脉和直肠下静脉。肛垫的动脉间、静脉丛间、小动脉和小静脉间均有吻合，而动静脉的直接吻合被称为窦状血管，为痔的独特血管模式[13]。
4.1 血管的形态变化
1919年，Miles提出直肠上动脉分支的类型与痔病好发部位相关的观点，但随着解剖学的发展，该观点被否定[13]。直至2006年，Aigner等[14]采用多普勒超声仪检查41例内痔患者及17例健康志愿者的直肠上动脉终末分支管径，结果显示内痔患者的直肠上动脉终末分支管径显著大于健康志愿者，且Ⅲ、Ⅳ期患者的动脉管径显著大于Ⅰ、Ⅱ期患者，提示痔病患者的直肠上动脉终末分支发生形态变化。
目前，对于痔的血管形态改变，较为确切的理论为窦状血管病理改变，其中包括血管壁结果的变化和完整性的破坏，该理论为痔的组织病理学的突出特点，同时可合理解释痔病的出血症状。王振军[9]对24例Ⅲ期的内痔患者进行直肠黏膜环状切除术，切除的标本显示，痔内的窦状血管发生结构破坏，血管内、外弹力板发生中断、破坏，或结构较模糊，呈现出碎片状；但相对正常的肛垫组织内的窦状血管结构尚为良好，弹性纤维丰富的动脉内、外弹力板较连续、规则，且结构清晰。
4.2 血管增生、新生血管出现
在19世纪初期，即有德国学者提出血管增生学说雏形，该学说主张直肠海绵体为人体肛管的正常结构，当直肠海绵体过度增生后即形成痔，但该假说并没有获得广泛支持。
但在近年的病理学研究中，人们的确观察到痔组织的血管增生现象。国内学者韩炜等[15]采用免疫组织化学染色方法，对比观察组24例Ⅲ期痔患者的痔区域肛垫和正常肛垫的微血管密度，结果显示，痔区域肛垫和正常肛垫的微血管密度存在显著差异，其中痔组织中存在明显的新生血管。他们据此认为新生血管形成为痔病的重要特征之一，且可能为痔病的发病机制之一。国外学者Chung[16]也发现Ⅲ、Ⅳ期痔病患者痔组织中微血管密度显著高于正常肛垫组织，提示存在血管增生显效。李胜龙等[10]在23例痔病患者的肛垫标本中观察到痔组织肛垫的血管结果具有以下特点：①黏膜下层的静脉丛聚集呈海绵体结构，但异于阴茎海绵体，肛垫的海绵体组织中平滑肌主要集中于静脉丛血管壁，而阴茎海绵体的平滑肌则集中分布于血管间的间质内。肛垫的静脉丛扩张时，可形成大小不一的圆形管腔，而收缩时这些管腔则完全闭锁呈裂隙状。②动静脉吻合的静脉的血管结构具有独特性，管壁呈两种结构：一半为典型静脉壁结构，另一半管壁显著增厚，而平滑肌少，HE染色时可见基质透亮，并可见散在平滑肌。该研究在23例痔病患者的125点位均发现该种管壁两种结构，但该结构特点是肛垫的特殊生理功能还是静脉管壁发生退行性变所致，仍有待进一步研究。
但目前仍缺乏早期痔病患者的痔组织中存在血管增生形成的报道，故暂不确定血管增生与痔病的因果关系。
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4.3 血流动力学的改变
Aigner等[14]采用多普勒超声仪对内痔患者的上直肠动脉终末分支血流变化进行检测，结果显示，痔病患者血流显著高于健康志愿者(P＜0.05)，且Ⅲ、Ⅳ期患者的血流显著大于Ⅰ、Ⅱ期患者，但Ⅳ期患者行痔切除手术后其终末动脉分支血流与术前相比无明显改变，据此，Aigner等相信肛垫的血流供应可能与痔形成相关，痔组织内血管扩张可能由动脉血流供应增加所致，而与静脉淤滞无关。该理论为痔动脉结扎治疗痔病提供理论基础。国外学者Scheyer等[17]使用痔动脉结扎治疗308例Ⅱ~Ⅳ期内痔患者，术后患者的脱出、出血、疼痛等临床症状基本消失；术后6w，无出血者占96%，无脱出者占75%，无疼痛者占95%。实际上，临床上目前最常用的直肠黏膜环装切除术不仅切除了一段直肠黏膜，同时还将部分黏膜下组织、血管一并切除，从而减少直肠上动脉对痔组织的血流供应[18]。
国内学者曹靖国等[19]分析了170例痔病患者的血流动力学，发现该部分患者血粘度显著高于健康志愿者，说明痔病患者的血液为高粘滞和高聚集状态，因此提出血液的粘稠度增高可能是导致痔病的病因的观点。国内外均有研究报道[20、21]称，痔病患者为血液高凝状态，且存在潜在的继发性纤溶亢进的病理改变。另外，文献报道在切除的痔中可见有血栓形成[22]。
4.4 微循环调控异常
虽然至今仍证明无痔病患者的肛垫出现微循环调控异常的证据，但目前多种调节微循环的药物在治疗痔病时确有显著疗效[23、24]。血管活性物质、血液激素水平和神经系统均参与肛垫微循环的调控，可导致微循环前括约肌发生痉挛、静脉丛扩张和动静脉吻合的开放，进而引起肛垫的静脉微循环淤滞、肛垫组织水肿和出血等痔病症状。而妊娠期孕产妇易患痔病，除与腹压升高有关外，可能与妊娠期体内激素水平变化有关[25]。
5. 血液生化指标的变化
Chung等[16]采用免疫组织化学的方法分析46例Ⅲ期和Ⅳ期痔病患者痔组织内膜抗原CD105和CD34的表达，结果显示，CD34在痔组织所有血管内均阳性表达，而代表新生血管形成的CD105在54%的痔血管中阳性表达，提示痔组织内出现血管增生。国内学者韩炜和王振军等[15]采用免疫组织化学方法，对比、分析24例Ⅲ期痔病患者的痔组织和正常肛垫内三种亚型的一氧化氮合酶（NOS）、金属基质蛋白酶（MMP9）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达差异，结果显示，痔组织与相对正常肛垫组织间的VEGF和MMP9具有显著表达差异，提示MMP9对肛垫的纤维支持结构的直接降解作用可能是痔组织形成的重要机制。另外，痔组织内的NOS表达增强同时提示一氧化氮及炎症因素也可能参与痔形成的病理过程。
国内文献[15]报道，与健康志愿者相比，痔病患者的血浆D-二聚体（D-D）和凝血酶时间（APTT）显著增高，而Ⅲ、Ⅳ期患者的GMP-140显著高于健康志愿者，因此，研究者认为痔病患者的血液为高凝状态，并存在继发性纤溶亢进，且Ⅲ、Ⅳ期患者尤为明显。
6. 下消化道末端缺血缺氧
由于上述肛垫血流动力学的改变，特别是血流淤滞，导致下消化道末端缺血缺氧，可能是痔形成的一个重要机制，其病理生理机制如下：①肛垫水肿：血流淤滞、血管扩张、血管压力增高，导致血浆外渗，造成多糖、蛋白等大分子物质渗入肛垫组织，从而增加了细胞外间隙的液体渗透压，进而进一步导致肛垫水肿。疾病初期的可逆性淋巴间质和静脉水肿逐渐发展为慢性，静脉回流障碍，导致缺血缺氧，并发生疼痛。②炎症介质和免疫因子激活：巨噬细胞和粒细胞活化后导致蛋白溶酶释放，蛋白溶酶可溶解结缔组织，并使间质纤维化，导致组织缺氧。组织内压升高和缺氧所致的酸中毒，可促进肥大细胞脱颗粒，释放出5-羟色胺、缓激肽和组胺等介质，该类物质进一步加重局部病变。最终，细胞膜的损伤激活花生四烯酸酶联反应，导致血栓素生成，血栓素作为强烈的水肿因子和致痉挛因子，使局部病变进一步加重。③自由基产生：自由基是活性极强负离子，可破坏细胞内多种细胞器，特别是线粒体，导致利用葡萄糖的能力下降和ATP的产量下降。自由基也可通过攻击纤维结构和膜磷脂破坏组织内血管壁，增高毛细血管的通透性。④组织代谢异常：氧分子和葡萄糖利用率降低，二氧化碳及代谢产物如乳酸等积聚，即组织内的氧分压降低，而二氧化碳分压升高，导致严重的组织缺氧。⑤局部坏死、出血：当疾病进展，毛细血管因缺氧而发生通透性改变，血浆渗出、组织水肿、毛细血管内血液浓缩，粘滞度增加，红细胞聚集，引起血管内形成血栓。肛垫组织因缺血缺氧，导致无氧代谢、乳酸堆积，久而久之则局部组织坏死、糜烂，进而出血[26]。
目前，关于痔病的分子生物学研究资料尚且不足，尤其是血管调节因子和细胞因子间相互作用的相关研究仍较少见。进一步研究痔病的发病机制，对其预防及治疗均有重要临床意义。
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论文作者:张成甫
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第25期供稿
论文发表时间:2015/10/26
标签：血管论文; 直肠论文; 组织论文; 静脉论文; 黏膜论文; 动脉论文; 病患者论文; 《医药前沿》2015年第25期供稿论文;