关键词：肺腺癌；癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)；细胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)；糖类抗原125(carbonbydrate antigen 125,CA125)；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变
中图分类号：R734.2
Clinical value of CEA,CA125 and CYFRA21-1 in patients with lung adenocarcinoma and its relationship with epidermal growth factor receptor mutations
The 3rd Afliliated Hospital of Kunming Medical University
Yunnan Tumor Hospital
The 1st Dept of Internal Medical Oncology (650118, Kunming,Yunnan)
DENG Mingjia，LI Yang，LI Yulin，YANG Jilan
corresponding author: YI Zihan
Abstract
Objective: To determine the expression of CEA(carcinoembryonic antigen), CA125(carbonbydrate antigen 125) ,CYFRA21-1 (cytokeratin-19-fragment)in serum in patients with lung adenocarcinoma and its relationship with EGFR(epidermal growth factor receptor) mutations.
Methods：Two hundred fifty-five serum samples were collected from 255 lung adenocarcinoma patients．The concentration of CEA, CA125 and CYFRA21-1 was detected by immunoradiometric assay and electrochemical luminescence method , and the relationship between the level of CEA,CA125,CYFRA21-1 and EGFR mutations was analyzed．
Results: A total of 139 cases involved EGFR mutations，and the mutation rate of EGFR was 54.5% (139/255).For the serum CEA，the area under curve(AUC) was 0.562．When the cut-off value was 149.65ng/ml，the efficacy of sensitivity and specificity were best.For the serum CA125，the area under curve(AUC) was 0.483．When the cut-off value was 10.62U/ml，the efficacy of sensitivity and specificity were best．For the serum CYFRA21-1，the area under curve(AUC) was 0.474．When the cut-off value was 4.75ng/ml，the efficacy of sensitivity and specificity were best. The mutation rate was significantly higher in the patients with high serum(≥149.65 ng/ml) levels of CEA than those with low expression levels(P＜0.05)．The mutation rate was significantly higher in the patients with high serum(≥10.62U/ml) levels of CA125 than those with low expression levels(P＜0.05) ．The mutation rate was not significantly diffrient in the patients with high serum(≥4.75 ng/ml) levels of CYFRA21-1 than those with low expression levels (P＞0. 05) ．
Conclusion: Serum CEA,CA125 in patient of lung adenocarcinoma can probably serve as a marker of predicting EGFR mutations.
Key Words: lung adenocarcinoma; carcinoembryonic antigen(CEA); carbonbydrate antigen 125(CA125);cytokeratin-19-fragment(CYFRA21-1); epidermal growth factor receptor (EGFR)mutation
1 引言
肺癌是全球及我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，5年生存率仅15%左右[1,2,3]。超过80%的肺癌患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），病理类型主要包括腺癌和鳞癌[4]。其中腺癌所占比例逐年增高。目前酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）在治疗EGFR突变类型的NSCLC，尤其是腺癌的有效性和低毒性已被多项国际多中心临床研究所证实[5,6,7,8,9]。有meta分析显示，EGFR 突变在亚洲肺腺癌患者中比例为47.9 % [10]，明显高于欧洲的数据(10 %)[11,12]。因此，EGFR-TKI的使用给亚洲NSCLC患者带来更多获益。然而，EGFR基因检测仍然较为昂贵、耗时。是否能通过传统的肿瘤标记物水平来预测EGFR基因突变状况，这个问题已经被部分研究者所关注。
肿瘤标志物是反映肿瘤存在的化学物质。它们的量变可以提示肿瘤的存在，了解肿瘤的组织发生，有助于肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗。肺癌细胞可合成和释放CEA，被认为是肺腺癌进展、疗效和预后评估的理想标记物。同时有学者发现CEA与NSCLC，尤其是肺腺癌的EGFR突变相关[13,14,15,16]。CYFRA21-1是我们临床常用于肺癌诊断的肿瘤标志物。肿瘤细胞发生溶解时，细胞角质蛋白释放入血，使血中CYFRA21-1升高。有文献报道[17]，CYFRA21-1 在NSCLC中的水平高于小细胞肺癌。有学者曾对CYFRA21-1与NSCLC中EGFR突变情况的相关性进行meta分析[18]，结论认为CYFRA21-1可作为NSCLC的预后指标。血清CYFRA21-1的值与NSCLC的生存呈负相关，但仍不能作为EGFR突变状况的替代标记物[18,19]。Arthur Cho 等[20]研究显示，血清CEA、SCC、CYFRA 21-1 在临床上被用于NSCLC筛选和评价，其中部分被认为与预后因素如TNM分期有关。虽然上述肿瘤标记物并未被证实与EGFR突变有关, 但已经有研究发现CYFRA21-1 在预测NSCLC EGFR突变患者对TKI 治疗的反应有一定的意义。同时认为CYFRA 21-1与EGFR基因突变之间有着一定的潜在关系。有研究发现[21]：对于肺癌患者，CA125的阳性率随肺癌分期进展而明显升高。肺癌I期阳性率为7.8%，II期阳性率为18.6%，III期为32.5%，IV期为53.9%，总体阳性率为26.9%。另有研究显示[22]：CA125在肺腺癌组要高于非腺癌组，且CA125在III-IV期患者中的表达比CEA、CA199更有意义。当然，也有学者认为CA125、CYFRA21-1等肿瘤标记物对EGFR-TKIs治疗的影响，尚无法定论。
血清肿瘤标志物与肿瘤的发生、发展有一定的相关性，其异常变化往往早于影像学表现，且检测标本容易获得，可重复检测。并且适当的联合可以提升检测的灵敏度与特异度，对 NSCLC 的早诊断、早治疗尤为重要[23]。因此，我们选择首诊肺腺癌且行EGFR基因检测的病例，通过检测血清CEA、CA125及CYFRA21-1水平，探讨上述肿瘤标记物与EGFR基因突变的关系，从而指导临床工作。
2方法
1.1 一般资料 收集2017年1月至2019年3月首诊于云南省肿瘤医院的肺腺癌患者255例。入组条件:（1）病理组织或细胞学确诊为肺腺癌；（2）首诊患者；（3）均接受EGFR基因检测；（4）PS评分0~2分；（5）具有完整的病历资料。排除条件：（1）有严重并发症及合并症；（2）合并其他部位原发肿瘤。
1.2方法 采用电化学发光法检测CEA、CA125表达水平，采用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测CYFRA21-1表达水平。采集患者入院次日清晨空腹外周静脉血3ml，2小时内进行检验。225例患者均有组织学或细胞学标本，采用ARMS荧光定量PCR法或PCR-Sanger测序法进行EGFR基因检测。
1.3 统计学分析 运用SPSS 22.0版软件进行统计学处理。建立患者的工作特征曲线（ROC曲线），从而确定血清CEA、CA125、CYFRA21-1预测EGFR突变的最佳截取值（Cut-off值）。肺腺癌患者EGFR突变状况及血清CEA、CA125、CYFRA21-1与临床特征的关系；血清CEA、CA125、CYFRA21-1与 EGFR突变的关系采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
3 结果
2.1肺腺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平与临床特征的关系
255例肺腺癌患者按性别、年龄、有无吸烟史、有无脑转移、有无骨转移、有无肝转移及淋巴结转移进行分组。结果显示血清CEA的表达与脑、肝及骨转移有关(P＜0.05)，与其他临床特征无关(P＞0.05)。血清CA125的表达与吸烟史及淋巴结转移有关(P＜0.05)，而与其他临床特无关(P＞0.05)。血清CYFRA21-1的表达与性别、年龄、吸烟史、脑转移、骨转移及淋巴结转移有关(P＜0.05)，而与其他临床特征无关(P＞0.05) （见表1）。
2.2肺腺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平与EGFR突变的关系
（1）绘制ROC曲线，确定肺腺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1的表达水平用于预测EGFR
突变的最佳Cut-off值。血清CEA水平预测EGFR突变的ROC曲线下面积（AUC）为0.562（95%CI：0.492~0.632）。Cut-off值为149.65ng/ml，敏感度23%，特异度90.5%。血清CA125水平预测EGFR突变的ROC曲线下面积（AUC）为0.483（95%CI：0.411~0.555）。Cut-off值为10.62U/ml，敏感度95.0%，特异度12.1%。血清CYFRA21-1水平预测EGFR突变的ROC曲线下面积（AUC）为0.474（95%CI：0.403~0.545）。Cut-off值为4.75ng/ml，敏感度65.5%，特异度40.5%（见图1，2，3）。
（2）肺腺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1表达与EGFR突变的关系
255例肺腺癌患者血清CEA水平≥149.65ng/ml者43例，其中EGFR突变者32例；血清CEA水平＜149.65ng/ml者212例，其中EGFR突变者107例，差异有统计学意义（P=0.004，P＜0.05）。血清CA125水平≥10.62U/ml者234例，其中EGFR突变者132例；血清CA125水平＜10.62U/ml者21例，其中EGFR突变者7例，差异有统计学意义（P=0.042，P＜0.05）。血清CYFRA21-1水平≥4.75ng/ml者160例，其中EGFR突变者91例；血清CYFRA21-1水平＜4.75ng/ml者95例，其中EGFR突变者48例。差异无统计学意义（P=0.325，P＞0.05）（见表1）。
2.3 肺腺癌患者EGFR突变状况与临床特征的关系
本研究中，肺腺癌患者EGFR突变以19、21外显子突变为主。255例肺腺癌患者按性别、年龄、有无吸烟史、有无脑转移、有无骨转移、有无肝转移及淋巴结转移进行分组。结果显示EGFR基因突变与性别、年龄、吸烟史有关(P＜0.05)，与脑、肝、骨及淋巴结转移等临床特征无关 (P＞0.05)（见表2）
表1 肺腺癌患者血清肿瘤标记物水平与临床特征的关系[例(%)]
表2 肺腺癌患者EGFR突变状况与临床特征的关系[例(%)]
图1 肺腺癌患者血清CEA的ROC曲线
图2 肺腺癌患者血清CA125的ROC曲线
图3 肺腺癌患者血清CYFRA21-1的ROC曲线
4 讨论
外周血肿瘤标志物是由机体对肿瘤反应或肿瘤组织自身产生的肽类物质，可反映肿瘤状态。由于其检测方便、经济、微创，已经成为预测或监测疗效的标志。既往研究发现，CEA、CYFRA21-1等肿瘤标志物与TKIs疗效有一定相关性 [24,25,26,27]。EGFR-TKI 主
要针对EGFR突变，是决定靶向疗效的重要因素。EGFR基因突变多发生于腺癌患者［28,29］。目前认为CEA是肺癌尤其是腺癌的进展、疗效和预后评估较好的一个肿瘤标志物[30]。有学者对肺腺癌患者血清及胸水CEA与EGFR突变的相关性进行研究[18]，发现胸水和血清CEA水平可作为预测EGFR突变的指标，肺腺癌患者血清CEA较高者EGFR基因突变率往往较高[31]。本研究血清CEA水平预测EGFR突变的ROC曲线下面积（AUC）为0.562（95%CI：0.492~0.632）。结果与Yuan Gao[31]等相近，但 Cut-off值为149.65ng/ml，敏感度23%，特异度90.5%。两项研究结果又一定差距，考虑与EGFR检测方法不同及标本保存、运输过程的标准化程度存在一定差异有关。EGFR突变型NSCLC可通过EGFR途径下游的AKT及STAT被激活，引起抗凋亡活动增加，从而导致抗凋亡相关蛋白CEA的表达增加引起血清CEA升高[13]。所以CEA升高者可能EGFR突变丰度更高，而EGFR突变丰度往往与TKIs疗效呈正相关[32]。
张连民等[33]发现，术前 CYFRA21-1 水平升高在 EGFR基因野生型组中更常见。曾涛等[34]研究也发现 CYFRA21-1水平升高组，患者 EGFR基因突变率低于 CYFRA21-1 水平正常组。因此推测，EGFR基因突变多见于肺腺癌患者，而CYFRA21-1 高水平多提示病理类型为鳞状细胞癌，故突变率较低。血清CEA及CYFRA21-1对初步预测患者是否发生 EGFR基因突变有一定诊断价值 [24,34]。有学者则认为血清 CYFRA21-1 和 CEA 是诊断肺腺癌的理想组合[23]。Yuan Gao [31]等研究显示肺腺癌患者EGFR突变与性别、年龄、吸烟史及血清CEA 、CYFRA 21-1有关。logistic 相关分析显示性别和血清CEA 水平与EGFR突变状况相关。CYFRA21-1水平高于20.8 ng/ml，敏感度83.3 %，特异度70.5 %。高水平 CYFRA21-1 反应出EGFR 突变的活跃程度[25, 35]。本研究则发现，肺腺癌患者EGFR突变与性别、年龄、吸烟史及血清CEA 、CA125有关。本研究血清CYFRA21-1水平预测EGFR突变的ROC曲线下面积（AUC）为0.474（95%CI：0.403~0.545）。Cut-off值为4.75ng/ml，敏感度65.5%，特异度40.5%。敏感度及特异度均较低，考虑与Yuan Gao [31]等的研究中包括鳞癌及大细胞癌患者有关。
王倩荣等认为[22]，治疗前血清CEA、CA125表达异常与患者EGFR敏感突变无相关性。但治疗前血清CEA、CA125表达水平高于正常10倍以上时, EGFR突变率显著升高。且随着CEA、CA125水平异常程度的升高，EGFR突变率呈上升趋势，具有统计学差异。对于无法进行EGFR突变检测的NSCLC患者，治疗前血清CEA、CA125表达水平高于10倍以上者，其可能是EGFR-TKI治疗优势人群。一项基础研究[36]表明TKIs和EGFR单抗可以抑制癌细胞CA125的表达，但对培养液中CA125浓度没有影响，所以血清CA125水平不一定能反映TKIs真实的疗效。除了CEA外，对于CA125、CYFR A21-1等其他肿瘤标志物对EGFR-TKIs治疗的影响，目前尚不明确。本研究也分别以肺腺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1正常值上限（CEA=3.4ug/L、CA125=35ku/L、CYFRA21-1=3.3ug/ml）、正常值上限的5倍、正常值上限的10倍为界线，分组对EGFR突变情况进行分组分析，结果显示对于以上三个水平的界线值，无论大于等于或小于组EGFR突变情况的差异均无明显的统计学意义。本研究肺腺癌患者血清CEA水平≥cut-off值149.65ng/ml者EGFR突变几率才明显升高（P=0.004，P＜0.05）。此值远远高于正常值上限10倍。血清CA125水平≥cut-off值10.62U/ml者EGFR突变率与＜cut-off值，差异有统计学意义（P=0.042，P＜0.05），但显著性并不明显。
目前EGFR突变检测较血清肿瘤标记物的检测取材困难、操作复杂、等待时间长、检测费用高。因此仍不是肺腺癌患者的常规检查。虽然，EGFR-TKIs用于EGFR突变型肺腺癌人群中能显著延长生存期，但也并不是所有EGFR突变患者均能获益。另外，肺腺癌患者化疗后基因状况是否发生改变等等问题，值得我们进一步探讨。因此，临床需要更多方便易行的指标在肺腺癌患者中寻找优势人群进行研究。本研究为回顾性统计，病例数有限。今后需要更大数量的前瞻性病例研究来获得可靠结论。
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作者简介：邓明佳，女，四川成都人，1974年生，1998年毕业于昆明医科大学临床医学专业，肿瘤学硕士学位，副主任医师，主要从事肿瘤内科临床工作。
电话：13577037450；邮箱：dmj-em@163.com
通信地址：云南省昆明市西山区昆州路519号（650118）
论文作者:邓明佳
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年11期
论文发表时间:2019/12/4
标签：血清论文; 突变论文; 腺癌论文; 患者论文; 肿瘤论文; 水平论文; 肺癌论文; 《中国医学人文》2019年11期论文;