李鹏1 李冰1 孙培龙2
【摘 要】 目的 探讨低分子肝素对肺癌的化疗增效及减少转移的临床意义。方法 选取2010年12月至2012年5月我院收治的100例肺癌患者，随机分成两组，每组50例，分别是对照组和实验组，两组病例均采用DAE化疗方案，对照组仅行单纯的化疗治疗，而实验组在每1个化疗周期开始前1天起每天皮下注射1次低分子肝素。结果 实验组的1年整体生存率(66％)、2年整体生存率(24％)均大于对照组(38%、10%），具有较为明显的差异（P<0.01）；实验组与对照组总有效率不存在着统计学意义（P＞0.01）；实验组在治疗后的D-二聚体水平出现了较为明显的降低（P<0.01），而对照组在治疗后的D-二聚体水平降低不明显（P>0.05）。实验组的肺转移、腹壁转移、肝转移抑制作用明显好于对照组 (P<0.05)。结论 低分子肝素既可提高肺癌患者的化疗效果，又可抑制减少肿瘤细胞转移。
【关键词】 低分子肝素； 肺癌； 化疗增效； 转移抑制
Efficiency and clinical studies of chemotherapy to reduce the transfer of low molecular weight heparin on lung cancer Peng Li;Bing Li;Peilong Sun;Jilin Central Hospital;Jinshan Hospital,Fudan University
【Abstract】 Objective To investigate the low molecular weight heparin on cancer chemotherapy efficiency and reduce clinical significance of metastasis. Methods from December 2010 to May 2012, 100 cases of lung cancer patients, treated in our hospital,were randomly divided into two groups, 50 cases in each group, respectively, in the control group and the experimental group, two groups of patients were using DAE chemotherapy control group only treated by chemotherapy, while the experimental group,one day before each one chemotherapy cycle beginning, Subcutaneous LMWH once a day. Results 1-year overall survival rate in the experimental group (66%), 2-year overall survival (24%) were higher than in the control group (38%, 10%), with a more significant difference (P <0.01); the total efficiency between experimental and control group does not exist statistically significant (P> 0.01); the experimental group,who was treated,showed a more significant decrease (P <0.01) in the D- dimer levels, while the control group was not obvious (P> 0.05). Experimental lung metastasis, abdominal metastasis, liver metastasis inhibition was significantly better than the control group (P <0.05).In the experimental group, Lung metastasis,the abdominal wall metastasis and liver metastasis inhibition were significantly better than the control group (P<0.05).Conclusion Not only LMWH can improve the effectiveness of chemotherapy in lung cancer patients, but also to inhibit tumor cell metastasis reduction.
【Key words】 LMWH; lung cancer; Chemotherapy efficiency; metastasis suppressor
通过多种机制，肿瘤细胞可以造成肺癌患者的血液处于高凝状态，而血液高凝状态又会对肺癌患者的预后、病程产生较为重要的作用[1]。近年来，低分子肝素（LMWH）在血管形成、炎症、凝血及等生理过程及病理过程有较佳的表现，国内外医学界进一步研究表明：低分子肝素可能会对血管生成因子造成一定的影响，进而还有可能会对肿瘤的生长造成影响[2]，因此，低分子肝素可能会提高肺癌患者的化疗效果，抑制减少肿瘤细胞转移，现报道如下：
资料与方法
1．一般资料
选取2010年12月至2012年5月我院收治的100例肺癌患者，平均年龄为（58.35±5.53）岁，最大年龄为80岁，最小年龄为20岁，男60例，女40例。最长病程为23年，最短病程为5年。其中55例患者为鳞癌，45例患者为腺癌。无化疗禁忌证，均行心电图检查、肝肾功能检查、血常规检查。随机分成两组，每组50例，分别是对照组和实验组。两组患者的文化程度、职业、年龄等一般资料具有可比性，不存在着较为明显的差异（P>0.05）。
2．入选标准及排除标准
入选标准：①签署知情同意书，②功能状态评分Zubrod-ECOG-WHO(ZPS) ≤2，③肝肾功能正常，④中性粒细胞计数>3.0×109/L，⑤已确诊为肺癌，⑥初次化疗。排除标准：①哺乳期妇女或怀孕期妇女，②已放射治疗或手术治疗，③合并严重感染、心肌梗死等严重致死性疾病，④存在出血风险，已确诊为深静脉血栓，且禁忌使用低分子肝素[3]。
3．方法
两组病例均采用DAE化疗方案：（DDP:60mg/m2，d1，i.v. gtt; ADM40 mg，d1，i.v， Vp-16 100mg，d1-5， . i.v. gtt， 1次/4W-6W，每15天为1周期，共3～6周期）。对照组仅行单纯的化疗治疗，而实验组在每1个化疗周期开始前1天起每天皮下注射1次低分子肝素（国药准字H20052319，深圳赛保尔生物药业有限公司生产）100IU／kg，连用5 d。每周期化疗结束时都全面复查D-二聚体、凝血常规、肝肾功能、血常规及ZPS评分。
4．评价标准
参照WHO实体瘤疗效评价标准来评价患者的临床疗效，分为进展（PD）、稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）四种类型。
5．统计学处理
采用SPSS13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示；两组计量资料的差别比较采用t检验，计数资料差别比较采用X2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1．整体生存率
治疗后随访2年，由表1可以看出，实验组的1年整体生存率(66％)、2年整体生存率(24％)均大于对照组(38%、10%），具有较为明显的差异，存在着统计学意义（P<0.01）。
讨 论
Troussen等人早在1865年就开始观察到肿瘤患者通常会出现血液凝固的倾向，同时还以一系列的研究证实了凝血功能改变与恶性肿瘤之间存在着较为密切的关系。国外文献报道证明[4-5]：绝大多数的肿瘤病人都会存在着血液高凝的问题，动物模型也证实[6]：高凝状态与肿瘤生长有关，高凝状态易形成远道转移、易造成微血栓，通过一系列的抗凝治疗能够延长生存、减少转移。通常来看，肺癌患者都会或多或少出现一些凝血系统激活异常的情况，再加上肺癌组织本身还会分泌出血浆素原激活剂、多糖蛋白、血小板聚集物质等促凝物质，会让肺癌患者的机体处于高凝状态，因此，采用抗凝剂配合治疗肺癌患者就显得尤为重要。大量的临床试验证明[7-8]：低分子肝素是一种临床应用较佳的抗凝剂，能够有效灭活凝血因子，半衰期长，且还具有不易诱发出血、对血小板的生成及功能影响不大、对凝血酶抑制作用较弱等特点。本组资料表明：实验组总有效率为44%，对照组总有效率为40%，不存在着统计学意义（P>0.05），但是实验组的1年整体生存率(66％)、2年整体生存率(24％)均大于对照组(38%、10%），说明实验组具有生存优势。两组患者的毒副反应不存在着较为显著的差异（P>0.05），且粒细胞减少、ZPS评分、出血事件也不具有统计学意义（P>0.05），说明低分子肝素在肺癌治疗上与化疗有协同作用。另外，本组资料表明：实验组的肺转移、腹壁转移、肝转移抑制作用明显好于对照组 (P<0.05)，说明低分子肝素可以减少肿瘤转移。
另外，D-二聚体是一种能够准确反映实体肿瘤(包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌) 纤溶活化及凝血状态的分子标志物。可以将肺癌患者血浆内D-二聚体水平作为观察疗效、判断预后的重要指标。本组资料表明：治疗后实验组的D-二聚体水平明显要低于对照组，说明低分子肝素抗凝既能使肺癌患者的生存获益得以增加，又能够对肺癌患者的血液高凝状态予以改善。但值得注意的是，这种生存获益得以增加究竟是由于低分子肝素本身有抑制肿瘤细胞的作用，还是由于患者的血液高凝状态被低分子肝素改善而降低了急性期血栓事件，目前还无法得以有效地证实。
总之，低分子肝素在肺癌治疗中作用是多方面、多环节的，既可以通过溶解肿瘤内外血管血栓、增加血药灌注量、提高化疗效果，又可以通过对生长因子、c-myc癌基因的抑制控制肿瘤及肿瘤血管的生成和发展；既可提高肺癌患者的化疗效果，又可抑制减少肿瘤细胞转移。
参考文献
[1]Noble S,Pasi J.Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis[J]. Br J Cancer 2010,102(Suppl 1): 2.
[2]Paolo P, Andrea P, Antonio G. Cancer and venous thromboembolism: an overview[J]. Haematologica,1999,84(04): 437- 445.
[3]Loynes JT, Zacharski LR, Rigos JR. Regression of metastatic non-small cell lung cancer with low molecular weight heparin[J].Thromb Haemost , 2002 , 88 ( 4 ):686
[4]Hardt J,Schwarzbach M,Hasenberg T.The effect of a clinical pathway for enhanced recovery of rectal resections on perioperative quality of care [J]，Int J Colorectal Dis,2013 ,28(7):1019-1026.
[5]Haldar S,arg A,arden S,et al.Most patients with isolated subsegmental pulmonary embolism do not need anticoagulants [J].BMJ ,2013,8(6):347.
[6]Anna F, Frederick RR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient[J]. Seminars in Thrombosis and Hemastasis,1999,25(2): 173-182.
[7]Konstantinides SV,Torbicki A,Agnelli G,et al.2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J].Eur Heart J,2014,35(432): 3033-3069.
[8]Kearon C,Akl EA,Comerota AJ,et al.Antithrombotic theraphy for VTE disease:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest,2012,141(2 Suppl): 419-494.
论文作者:李鹏1,李冰1,孙培龙2
论文发表刊物:《中华临床医师杂志》(电子版)2016年2月第4期
论文发表时间:2016/7/15
标签：肝素论文; 肺癌论文; 实验组论文; 患者论文; 分子论文; 肿瘤论文; 对照组论文; 《中华临床医师杂志》(电子版)2016年2月第4期论文;