（浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部；浙江杭州310016）
【摘要】近20年来，炎症性肠病（IBD）基础和临床研究取得了长足的进展，进而导致长期形成的患者临床管理策略同时发生转变。免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)和生物制剂(如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂)引入IBD临床治疗，有助于减少皮质类固醇的使用。此外，α4β7整合素受体拮抗剂维多珠单抗已被引入IBD临床治疗，其他多种新的细胞因子抑制剂（IL?6/IL-6R和IL 12/IL 23阻滞剂以及阿普斯特等），细胞因子信号通路调节剂（JAK抑制剂或SMAD7阻断剂），转录因子抑制剂（GATA3和RORγt）和新的抗T细胞归巢（β7整合素，1?磷酸鞘氨醇受体和黏膜地址素细胞黏附分子-1抑制剂）和抗活化策略（调节性T细胞疗法和干细胞）正在接受临床对照试验评估。本文对IBD现有治疗方法和新治疗方案的开发做一个全面的综述。
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）16-0239-06
0 引言
炎症性肠病是由于自身免疫系统紊乱引起免疫系统过度反应的慢性炎症性疾病，包括Crohn病和溃疡性结肠炎。其病因未完全明确，且并发的狭窄、脓肿、瘘管、肠外表现（杵状指、关节炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病等）以及结肠炎相关的肿瘤和癌症增加了IBD治疗的复杂性［1］。因此，有效的治疗方法对IBD患者具有很高的临床意义。本文总结了当前的IBD治疗方法，并介绍了新兴的治疗方法及作用机制。
1 当前IBD治疗方法
1.1 经典抗炎药物
1.1.1 5?氨基水杨酸类药物（5?ASAs）5?ASA类药物是经常用于溃疡性结肠炎患者抗炎治疗重要的抗炎药物，对诱导缓解Crohn病患者的组织炎症和临床症状显示很低疗效［2］。5?ASA类药物可以诱导和维持溃疡性结肠炎的缓解，并降低这些病人中发生结肠炎相关肿瘤的风险。5?氨基水杨酸的作用机制主要包括通过抑制环氧合酶减少前列腺素的合成，抑制促炎性细胞因子和氧自由基的产生，抑制脂氧合酶，阻止中性粒细胞的趋化功能和肥大细胞的活化以及对免疫细胞核因子(NF-κB)活化的抑制。此外，在实验小鼠的研究中发现，5?ASA类药物可增加过氧化物酶体增殖物激活受体?γ（PPARγ）的表达，并促进过氧化物酶体增殖物激活受体?γ从细胞质转移到细胞核激活过氧化物酶体增殖激素应答元件调节基因抑制结肠炎活性［3］。
1.1.2 皮质类固醇。皮质类固醇被系统或局部应用于溃疡性结肠炎和Crohn病的诱导缓解。具体的说，例如糖皮质激素，通过与特定的胞浆受体结合为复合体转运到细胞核与DNA类固醇应答元件结合从而对基因的转录进行调节。此外，糖皮质激素受体复合物能通过蛋白相互作用灭活促炎转录因子如NF-κB和转录激活蛋白AP-1，从而阻止与其相关的炎症介质的生成（如白三烯和细胞因子如IL-1和IL-6）［4］。但皮质类固醇只有助于诱导缓解，对维持缓解并不适用，在症状缓解后应逐步减量，过渡到5?ASAs或免疫抑制剂维持治疗。
1.2 经典免疫抑制药物
免疫抑制药物是通过抑制细胞及体液免疫反应,而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。IBD治疗的经典免疫抑制药物包括巯嘌呤类药物，甲氨蝶呤和环孢素及他克莫司。环孢素及他克莫司被研究用于溃疡性结肠炎患者诱导缓解，甲氨喋呤被用于诱导和维持Crohn病的缓解，硫唑嘌呤广泛用于Crohn病和溃疡性结肠炎的维持缓解。一些体外和体内研究阐述了这些药物的潜在作用机制。环孢素和他克莫司与细胞内特异性的受体（亲免蛋白）结合，通过阻断活化T细胞核因子（NFAT）的激活控制细胞因子基因转录和凋亡抵抗[5]。甲氨蝶呤通过阻断细胞增殖和诱导细胞凋亡而影响免疫细胞的存活[6]。该药物还增加内源性腺苷的释放，改变细胞粘附分子的表达，抑制促炎细胞因子的生成[7]。硫唑嘌呤和巯嘌呤的代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷三磷酸与GTP酶Rac1结合，从而抑制Vav1蛋白鸟苷酸交换活性对Rac1的作用。Rac1活性被抑制，进而导致特异性及非特异性免疫系统的细胞活性抑制，可导致细胞凋亡。已证实IBD患者中T细胞凋亡和患者对硫唑嘌呤或巯嘌呤的应答相关[8]。
1.3 肿瘤坏死因子抑制剂
由于许多IBD患者使用上述经典药物不响应或不能耐受，迫切需要开发新的治疗方法。TNF是由IBD患者的炎症肠道内的各种免疫和非免疫细胞，包括巨噬细胞、T细胞、树突细胞、纤维母细胞和脂肪细胞产生的。这种细胞因子对肠壁有多效性作用：诱导新生血管形成[9]；激活巨噬细胞产生促炎细胞因子；促使潘氏细胞程序性坏死[10]；增强肠上皮细胞凋亡[11]；调节T?细胞凋亡[9]；通过减少成纤维细胞产生基质金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）活化基质金属蛋白酶（MMPs）介导组织损伤[12]。因此，抗TNF药物可以通过多种机制抑制IBD的肠道炎症。在这样的背景下，抗TNF药物（英夫利昔单抗，阿达木单抗，戈利木单抗，赛妥珠单抗等）被引入IBD临床治疗。英夫利昔单抗可以诱导和维持Crohn病和溃疡性结肠炎缓解及对Crohn病瘘管治疗，显示了抗TNF治疗普遍有效［13］。2016年，英夫利昔单抗的生物仿制药被批准用于临床治疗，阿达木单抗生物仿制药也正在开发中[14]。
前瞻性研究表明，英夫利昔单抗和硫唑嘌呤联合用药相比单独使用能更好的诱导Crohn病和溃疡性结肠炎患者的无皮质类固醇临床缓解，提示抗TNF制剂与免疫抑制剂联合的可能［13］。进一步研究表明，在疾病早期开始强化治疗可以改善预后[15]。具体说就是采取早期联合治疗（逐步降级，早期硫唑嘌呤加英夫利昔单抗之后如果合适再降阶梯治疗）比传统管理（逐步升级，先用糖皮质激素，其次硫唑嘌呤，最后英夫利昔单抗可降低Crohn病主要不良预后的发生风险。虽然研究显示早期联合治疗与研究中严重的药物相关不良事件和增加死亡率的风险无关［15］，但未来的研究仍需确定长期联合免疫抑制治疗发生不良事件的风险。对于高风险的重度活动期患者，上述联合免疫抑制剂和TNF拮抗剂的疗法也许是达到最理想终点的最佳策略，但其阻止肠道损伤、胃肠道功能丧失和永久性残疾的能力仍需长期前瞻性研究进行评估[16]。
也并不是所有抗TNF药物都对IBD患者有效，比如依那西普[17]，对此有几种可能的解释。首先，研究发现抗TNF药物降解后存在差异。在MMP3和MMP12诱导降解后，裂解的英夫利昔单抗和阿达木单抗表现出类似F(ab’)2片段的功能，但依那西普裂解后其中和TNF的能力丧失[18]。这项发现说明MMP诱导的快速降解可能是阻止依那西普在炎症黏膜中发挥其中和TNF能力的原因。其次，只有完整的IgG1类抗TNF单克隆抗体比如英夫利昔单抗，阿达木单抗被发现可以结合FC受体，表明依那西普可能不具备调节IBD患者巨噬细胞细胞毒作用的功能[18]。第三，与其它抗TNF药物相比，依那西普对跨膜型TNF的亲和力较低[19]，而以膜结合分子形式表达于细胞表面的跨膜性TNF是IBD患者黏膜T细胞Ⅱ型TNF受体重要的共刺激信号分子，能够调节抑制细胞凋亡[18]。因此，其他TNF抑制剂可能比依那西普更能有效的诱导T细胞凋亡。
2 新兴治疗方法及机制
2.1 促炎细胞因子及其信号传导。
过去十多年的数据显示抗TNF治疗对30–50%的IBD患者无效，因此需要寻找新的治疗方法。在抗TNF药物成功的基础上，针对其他有效的抗细胞因子疗法的探索进一步展开。然而，许多关于新细胞因子阻断剂的研究结果都令人失望。干扰素γ抗体芳妥珠单抗对活动性Crohn病患者显示出较低的疗效［20］。此外，白介素-17A抗体苏金单抗还导致了许多Crohn病患者病情加重[21]，其原因可能是对白介素-17的肠上皮细胞保护作用造成了影响[22]。此外，干扰素-13抗体安芦珠单抗，曲洛青木单抗分别在两项前瞻性研究中未能显示出对溃疡性结肠炎患者的疗效［23，24］。同样，也有许多细胞因子阻断剂在临床试验中显示了较好的结果。
2.1.1 抗IL-6抗体。IL-6是由多种细胞产生的促炎细胞因子，参与T细胞活化及B细胞激活分化为浆细胞并分泌免疫球蛋白在内的一系列进程。在IBD病人中，IL-6及其可溶性受体sIL-6R将被诱导并参与介导T细胞活化以及与之相关的细胞程序性死亡抵抗，其水平与C反应蛋白相关。托珠单抗是一种lgG1单克隆抗体可与IL-6的可溶性受体以及膜受体特异性结合，目前用于类风湿关节炎治疗。在一项小型试点研究中将36位活动性Crohn病患者随机分为治疗组（每两周或四周静脉注射托珠单抗8mg/Kg）和安慰剂组，治疗组的应答率和缓解率都要高于安慰剂组［25］。此外，有摘要记载，IL-6抗体PF?04236921用于Crohn病患者相比安慰剂组取得了较高的临床应答（Crohn病活动指数下降70）和临床缓解率［26］。然而可能由于膜结合IL?6R信号通路对肠上皮细胞的保护和增殖效应受到抑制，在治疗时发现脓肿形成和穿孔的病例。gp130-Fc融合蛋白选择性阻断可溶性IL-6R而非膜结合IL-6R，如果在未来的研究中证明其有效，将有可能确定可溶性IL-6R在Crohn病治疗中的位置。
2.1.2 抗IL 12/IL 23 p40亚基和IL 23 p19亚基抗体。IL?12 p35–p40和IL?23 p19–p40是炎性二聚体细胞因子，在Crohn病患者炎症黏膜中被诱导产生。当前普遍认为在炎症环境中，IL?12诱导惰性的CD4+T细胞转化为TH1型细胞并分泌IFN-γ。此外，TH17型应答在Crohn病患者和溃疡性结肠炎患者身上均有发现，原因可能是IL-23对其的诱导激活［27］。这些都为研发TH1和TH17靶向制剂提供了理论依据。一项功能性研究表明，阻断IL-23 p19-p40细胞因子亚基能够有效抑制转基因肠炎模型小鼠的肠道炎症。除此之外，抑制IL-23还能有效阻止体内T细胞和固有淋巴细胞激活和组织损伤［28］。
于是多种抗IL 12/IL 23 p40和IL 23 p19亚基的单抗陆续开发进入临床试验（ABT 874, ustekinumab, risanki zumab, LY 2525623, AMG139/MEDI2079 和guselkumab）［29］。研究显示，p40亚基抑制剂（ABT 874, ustekinumab）在Crohn病患者身上对比安慰剂取得了较高的应答率，其中ustekinumab在三期临床试验已接受和未接受抗TNF治疗患者组中都取得成功，且显示其对已接受抗TNF治疗的患者尤其有效［30］，已被美国和欧洲批准引入Crohn病的治疗。同时，根据一项II期试验，IL 23 p19抑制剂risankizumab诱导中重度活动性Crohn病患者临床缓解，对目前最优疗法无效的患者同样显示出作用，显示其具备成为Crohn病患者治疗新选择的潜力［31］。
2.1.3 JAK抑制剂。JAK-STAT途径是一条多种细胞因子共用的信号传导途径，对几乎所有细胞因子信号传导都发挥重要的作用。具体的说，促炎细胞因子与特异性受体亚基结合诱导其交联，促使与受体相连的Janus激酶（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）间相互作用发生自身磷酸化而激活，催化细胞因子受体亚基磷酸化产生STAT转录因子结合位点，从而结合促使STAT磷酸化，聚合成活化的转录激活因子形式进入核内调节基因表达［32］。因此，抑制JAKs可阻断黏膜免疫细胞中细胞因子信号传导。由于单种JAK可由多种上述促炎细胞因子激活（如JAK3可由IL 2, IL 4, IL 7, IL 9, IL 15,IL 21激活），这提供了同时阻滞多种促炎细胞因子的可能，已有多种JAK抑制剂正被研发。托法替布是JAK1-JAK3抑制剂，可抑制T细胞，B细胞，自然杀伤细胞活性，在治疗溃疡性结肠炎的III期临床研究取得了非常良好的数据［33］。Filgo tinib是一种选择性JAK1抑制剂，一项II期研究显示其诱导中重度Crohn病患者临床缓解和应答且耐受性良好［34］。目前已启动该药治疗Crohn病的III期临床研究，将在更大规模的中重度Crohn病患者中调查确定其疗效和安全性。这些发现表明JAK抑制剂在IBD患者临床治疗领域前景广阔。
2.1.4 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂也在被测试用于治疗IBD患者。环磷酸腺苷（cAMP）是一种重要的第二信使，PDE4通过催化分解cAMP调节炎症进程［35］。PDE4抑制剂（阿普斯特，罗氟司特）可增加细胞内cAMP水平从而抑制炎性介质活性并诱导抗炎蛋白质生成。其中阿普斯特已发现能抑制促炎细胞因子IFNγ, TNF, IL 12, IL 17, IL 23的生成，显示PDE4抑制剂可通过抑制多种促炎细胞因子对IBD患者发挥疗效。
2.1.5 制瘤素M（OSM）最新的研究关注了OSM，一种小免疫系统蛋白。研究显示，与健康对照相比，IBD患者炎症肠道表达过量的OSM以及其受体（OSMR），且与组织病理学上的严重程度密切相关，显示将其识别为新的疾病媒介的可能性。具体的说，OSM通过诱导其受体在非造血非上皮的肠间质细胞表达，产生大量的炎症介质，包括IL-6，白细胞粘附因子1（CAM1）和趋化因子（吸引中性粒细胞、单核细胞和T细胞）介导炎症进程。在抗TNF治疗抵抗的肠道炎症小鼠模型中，通过删除OSM基因或药物阻断可显著抑制结肠炎症。此外，对超过200例患者，包括两项英夫利昔单抗和戈利木单抗的III期临床试验数据的病例分析显示，患者肠道OSM高表达与抗TNF治疗失败密切相关，提示其不仅可作为IBD新药物治疗的靶标，还可能通过测量OSM在肠道组织样本中的水平预测患者对TNF治疗是否应答［36］。
2.1.6 转录因子抑制剂。细胞因子基因表达的转录因子也是潜在的IBD药物靶点。理论上讲，以这样的调节蛋白为靶点可能同时抑制多种促炎细胞因子的生成。潜在的靶向策略包括使用siRNA，脱氧核酶和化学抑制剂。
RORγt是TH17细胞表达的标志性转录因子，发表于2016年的一项研究使用RORγt的化学抑制剂成功治疗了T细胞诱导的结肠炎小鼠。此外，T细胞RORγt遗传缺陷能够阻止RAG敲除结肠炎小鼠的T细胞迁移。而在IBD患者体内RORA和RORC蛋白的生成也增加，这些数据表明以ROR蛋白为靶点可能对IBD患者有效［37］。
GATA3是TH2细胞因子基因转录的关键转录因子，通过遗传和药理阻断GATA3可改善恶唑酮诱导和TNBS诱导的实验小鼠的结肠炎症状［38］。GATA3在活动性溃疡性结肠炎患者中被诱导表达并且其水平与疾病中TH2与TH9细胞因子水平相关，足以证明GATA3可能是人溃疡性结肠炎治疗的靶点。事实上，GATA3特异性脱氧核酶已在哮喘患者中进行临床试验并显示其可明显降低过敏性哮喘患者吸入变应原诱发的炎症反应，应当与其抑制TH2细胞因子产生相关［39］。
2.2 T细胞归巢
实验研究表明，阻断活化淋巴细胞归巢至炎症肠道可能成为治疗肠道炎症的新手段［40］。基于该设想开发出整合素α4抗体那他珠单抗通过与整合素α4β7结合，阻断T细胞整合素α4β7与肠内皮细胞粘膜地址素细胞粘附分子-1（MadCAM-1）的相互作用，阻断TH1, TH2, TH17 and Treg细胞归巢至炎症肠道并积蓄［41］。然而虽然有证据表明其对Crohn病的临床疗效，与治疗相关的JC病毒感染造成的进行性多灶性脑白质病限制了其在Crohn病治疗中的使用。有报告显示使用那他珠单抗治疗的JC病毒阳性患者25～48个月发生进行性多灶性脑白质病的概率为19.5‰，而同样时间内未使用免疫抑制剂的患者发病的概率是7.4‰［42］。这些感染可能是由于那他珠单抗与整合素α4β1结合，阻断其与血管细胞粘附分子（VCAM-1）的相互作用，从而抑制T细胞向中枢神经系统的转运［41］，显示寻找更具特异性的整合素α4β7抑制剂的重要性。随即开发出特异性结合整合素α4β7的唯多珠单抗，在临床III期试验中确定其了对诱导和维持Crohn病和溃疡性结肠炎临床缓解的疗效。
临床对照试验显示，相比Crohn病，唯多珠单抗能更快的诱导溃疡性结肠炎的临床缓解，但上市后前瞻性研究显示两者长期缓解率却十分接近，显示了唯多珠单抗对中重度Crohn病的疗效［43］。对照试验和临床实践产生差异的原因还有待研究。临床上，唯多珠单抗和TNF抑制剂通常被用于常规治疗（使用糖皮质激素）不能产生足够响应的中重度Crohn病和溃疡性结肠炎患者的一线替代诱导治疗。此外，唯多珠单抗还可以被用于抗TNF治疗抵抗的IBD患者。在未接受抗TNF治疗的空白病人身上比较唯多珠单抗和TNF抑制剂如英夫利昔单抗的前瞻性研究将确定唯多珠单抗在IBD治疗管理中的地位。在抗整合素α4β7途径成功的基础上，进一步靶向T细胞归巢的药物已进入临床试验，包括MAdCAM1抗体PF?00547659和整合素β7抗体Etrolizumab，后一个药物不但阻滞α4β7介导的T细胞归巢，还通过抑制T细胞αEβ7整合素与肠上皮细胞的E-钙粘蛋白相互作用抑制T细胞（TH9, CD8+ T细胞）滞留。可能是由于在抑制T细胞滞留方面的额外作用，在一个溃疡性结肠炎T细胞人源化小鼠模型中，Etrolizumab减少T细胞在发炎组织中积蓄的表现优于唯多珠单抗［44］。II期临床试验数据显示了Etrolizumab诱导缓解溃疡性结肠炎的疗效［45］，然而其临床疗效和安全性还需三期临床试验进一步评估。
1-磷酸鞘氨醇（S1P）信号通路可能是调节T细胞归巢另一个可靠的靶点。S1P结合表达于淋巴细胞的同一家族五个G蛋白偶联受体（S1PR1～5），激活NF?κB和STAT3转录因子（inside out信号通路）。功能上，S1PR信号通路促进细胞增殖，血管生成。此外，淋巴细胞表面的S1PR表达可抑制其自淋巴结到淋巴液和血液的外流。S1PR激动剂通过淋巴结细胞隔离可以减少血液和胸导管淋巴液中的淋巴细胞［46］。在一项动物试验中S1PR介导的淋巴细胞再循环抑制，抑制实验小鼠的结肠炎以及相关肿瘤的发展［47］。于是S1PR激动剂（ozanimod (RPC1063), APD334 and MT?1303）进入治疗溃疡性结肠炎的临床试验阶段。ozanimod是一种口服的S1PR1和S1PR5激动剂，能够诱导外周淋巴细胞隔离，减少活化的淋巴细胞循环到胃肠道的数量。一项II期临床试验表明，对于溃疡性结肠炎，每天1mg ozanimod比安慰剂有略高的临床缓解率，提示该类药物可能对人溃疡性结肠炎治疗有效［48］。然而，此试验规模较小且时间短，还不足以建立临床疗效和评估安全性，有待进一步临床试验来确定。
2.3 纤维化和组织改造
基质金属蛋白酶（MMPs）指导IBD患者的组织破坏和改造，有研究发现MMP9在IBD尤其溃疡性结肠炎患者中表达增加。研究还显示，MMP9激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）引起细胞骨架重排,破坏细胞间的紧密连接，削弱肠上皮屏障功能，在炎症增加的过程中扮演重要角色［49］。此外，在结肠炎小鼠模型的发炎肠道中，MMP9可促进血管生成并形成一种蛋白水解环境，刺激髓系细胞进入结肠上皮并产生TNF［50］。然而遗憾的是，在研的MMPs抑制剂，包括针对中重度UC病人的高选择性MMP9抑制剂GS 5745，都在研究过程中遭遇明显挫折，至今未有针对该靶点获批的药物。
此外，还有研究确认了碳水化合物磺基转移酶15（CHST15）在肠道炎症中的作用。CHST15能特异性的催化合成硫酸软骨素E，后者能与多种致病介质结合并促进组织纤维化。在硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的急性期结肠炎实验模型中，小干扰RNA（siRNA）激发的CHST15沉默，减少了肠道积累的F4/80+巨噬细胞和ER TR7成纤维细胞并降低了炎症活性。而在DSS慢性结肠炎模型中，CHST15 siRNA同样减少α-平滑肌肌动蛋白阳性成纤维细胞数量和胶原沉积并降低了肠道炎症活性。STNM01是一种靶向对抗CHST15的合成双链RNA寡核苷酸，一项发表于2016年18例Crohn病患者的一期临床研究确定了STNM01在Crohn病治疗中的安全性［51］。接受STNM01治疗的大部分患者与安慰剂治疗组对比显示内镜下炎症的减少。此外，组织学分析也显示STNM01有降低Crohn病中的组织纤维化的作用，但这种全新的治疗途径还需要更大规模的前瞻性研究进行评估。
2.4 加强屏障功能和激活抗炎通路。
2.4.1 微生物疗法。大肠杆菌Nissle（EcN）是一种非致病性的革兰氏阴性菌，能控制肠道屏障功能并诱导抗炎蛋白，有与5?氨基水杨酸相似的抗炎作用，被广泛用于溃疡性结肠炎临床治疗。EcN拥有直接的抗菌作用，控制生物被膜的形成，刺激肠上皮细胞产生人β-防御素，并通过上调闭锁小带蛋白增强紧密连接［53］。除EcN外，还有多种其他益生菌疗法以及粪菌移植被考虑用于IBD治疗。有团队总结了现有文献评估粪菌移植的作用，汇总分析24项队列研究，UC患者有33%达到临床缓解，52%获得了临床应答，对四项随机对照试验的荟萃分析，粪菌移植使临床缓解率增加2.89倍，UC患者中的临床应答率也增加2.48倍［54］。虽然已取得积极的结果，但没能就哪种微生物类群或相关的代谢产物直接负责IBD患者的缓解达成共识。进一步随机对照试验研究粪菌移植机制，可能使其成为一个通往设计更加精良的微生物联合疗法的跳板。
2.4.2 屏障功能保护。结肠粘蛋白是柱状上皮细胞和杯状细胞分泌的糖蛋白，可保护肠壁粘膜细胞并润滑肠腔，在溃疡性结肠炎组织中粘蛋白生成严重降低。磷脂酰胆碱促进粘蛋白分泌，保护胃肠道黏膜屏障，在II期试验中取得了积极的结果［55］。此外，在结肠炎小鼠模型中，IL?22通过活化STAT3促进肠上皮细胞活化并诱导屏障保护性蛋白如REG蛋白显示保护作用。抑制IL-22结合蛋白表达可促进IL -22产生并促进STAT3活化，促进REG3β和REG3γ产生。反过来，RG3β和ReG3γ在前馈环路中自我放大又进一步促进和维持STAT3和AKT的活化，促进了细胞增殖和肠修复［56］。还有，调节toll样受体（TLR）介导的信号传导已经被考虑治疗IBD。含有CpG位点的寡核苷酸在结肠炎模型中显示能够调节TLR9信号通路抑制免疫细胞活性和保护屏障功能。TLR7配体咪喹莫特能够抑制CD11c+树突细胞并激活肠上皮细胞产生抗菌肽，最终抑制肠道炎症［57］。
2.4.3 调节性T细胞免疫疗法。IBD患者体内效应T细胞与调节性T细胞（Treg）的比率显著升高,猜测通过Treg转移增加Treg细胞数量恢复促炎细胞与抗炎细胞间的平衡可能作为IBD的新的治疗方法。实际上，天然存在的，TGFβ诱导分化的以及体外扩增培养的Treg细胞已被用于结肠炎小鼠模型的治疗并显示抑制T细胞诱导的炎症活性［58］。一项为期12周的I/IIa期临床试验采用了单次给药剂量递增方案测试了卵清蛋白特异性Treg细胞（ova-Tregs）治疗难治性Crohn病的耐受性，显示其耐受性良好，且显示与剂量相关的疗效［59］。基于这些结果，目前关于Treg细胞免疫疗法在IBD中的作用的临床研究正在展开。
2.4.4 SMAD7抑制剂。一项Crohn病患者的II期临床研究中对通过使用SMAD7抑制剂激活免疫细胞中的TGFβ信号转导的治疗方法进行了试验。这项研究基于前期研究表明SMAD7干扰TGFβ介导的SMAD3磷酸化，抑制SMAD7表达可增强SMAD3对TGFβ的信号转导，从而抑制结肠炎的活性。这项II期试验使用了反义RNA药物mongersen，动物试验中显示可诱导SMAD7 mRNA降解，进而降低SMAD7蛋白合成，试验结果临床疗效和缓解率均远高于安慰剂组。但该试验的招募病人标准受到质疑［60］。之后公布的一项Ib临床试验结果对比安慰剂缓解率显著提高，但三个剂量组之间缺乏量效关系，不同用药时间疗效相同。去年10月该药物的两个Crohn病三期临床试验宣告失败，更为这个靶点蒙上一层阴影。目前mongersen的溃疡性结肠炎二期临床尚在进行，该靶点的价值还有待进一步研究确认。
2.4.4 维生素D受体。维生素D是人体免疫的重要调节因子，其与IBD的关系在80年代初就已确认，有多次研究报道低的血清25-羟维生素D水平和炎症性肠病的病情活动度相关。维生素D结合它的受体，通过控制细胞增殖、抗原受体信号、和肠屏障功能来影响免疫稳态。此外，1,25-二羟基维生素D也参与了NOD2-介导的β2的表达，后者对炎症性肠病病变发挥着至关重要的作用。同时，维生素D受体的几种遗传变异体已被认定是炎症性肠病的候选易感基因。并且，在动物模型中维生素D受体缺失可以导致更严重的炎症性肠病。而越来越多的研究和临床已经发现使用维生素D或维生素D受体拮抗剂可以缓解或治疗炎症性肠病。这些研究结果都提示维生素D可以作为炎症性肠病治疗的一个靶点。［61］
2.5 异体干细胞用于Crohn病瘘管治疗
Crohn病常伴有难治的复杂性瘘管发展，异体脂肪来源干细胞已经被认可成为治疗该类瘘管的新方法。实验研究表明，间充质干细胞（MSCs）可能通过细胞的接触和旁分泌的作用对抗原特异性T细胞发挥强大的免疫调节作用［62］。临床上，局部给予伴肛瘘Crohn 病患者异体扩增培养的MSCs未引起严重不良事件且似乎能促进愈合。一项大型随机双盲对照临床III期试验显示，接收标准治疗同时给予局部异体MSCs（一亿两千万Cx601细胞）或安慰剂注射，52周后Cx601组患者缓解率显著高于安慰剂组，且注射造成的副作用非常接近［63］。此外，一项I/IIa期临床试验提示，MSCs对于直肠阴道瘘的Crohn病患者也潜在有益，说明MSCs可能对Crohn病的瘘管治疗普遍有效［64］。
3 总结
过去的二十年里，许多新药如抗TNF药物及唯多珠单抗引入IBD临床治疗，减少了皮质类固醇的使用并有助于增加应答率和缓解率。Crohn 病和溃疡性结肠炎中获得的证据表明一些药物能够在抑制免疫细胞活性和肠道炎症方面发挥协同作用，如硫唑嘌呤联合英夫利昔单抗，突出了联合疗法的潜力［13］。然而，始终有大量病人对已批准的药物不应答，研究新的治疗方法的需求依然迫切。有关IBD大量新的治疗方法正在进行临床试验，许多都是基于IBD小鼠模型，组织病理学分析，遗传研究以及其他慢性炎症性疾病炎症通路发展起来的。有些药物可能会得到FDA或者EMA的批准还有些可能实现更严格的临床终点，包括内镜下黏膜愈合，深度缓解（临床缓解加黏膜愈合），透壁愈合和组织愈合，从而提高未来IBD治疗药物的门槛，并可能阻止IBD相关的严重并发症的发生［65］。其中，新的细胞因子和信号通阻断剂的研究取得了令人满意的成果并可能在将来成为IBD患者临床治疗的选择之一。随着越来越多的新药引入IBD治疗，对于疾病标志物的识别以精准预测药物的疗效，也成为保证个体化治疗成功最重要的一环。
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论文作者:胡嘉晨
论文发表刊物:《医师在线》2018年第16期
论文发表时间:2018/11/19
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