（大庆市第二医院 163461）
摘要：目的 探讨吉西他滨联合顺铂方案（gemcitabine & cis-platinum，GP方案）与多西他赛联合顺铂方案（docetaxel & cis-platinum，DP方案）在治疗晚期三阴乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的近期疗效和不良反应。方法 采用前瞻性随机对照的临床研究设计，将38例经病理及免疫组化确诊的三阴乳腺癌患者分为GP方案组和DP方案组，观察其近期有效率（response rate，RR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病进展时间（time to progression，TTP）和不良反应。结果 GP方案组中，完全缓解（complete remission，CR）1例，部分缓解（partial remission，PR）7例，疾病稳定（stable disease，SD）7例，疾病进展（progressive disease，PD）4例，RR为42.1%（8/19），DCR为78.9%（15/19）；TTP（5.4±0.5）个月。DP方案组中CR 0例，PR 7例，SD 8例，PD 4例，RR为36.8%（7/19），DCR为78.9%（15/19）；TTP（5.2±0.3）个月。两组的主要不良反应为消化道反应、骨髓抑制。GP方案组血小板减少发生率高于DP方案组（P<0.05）。结论 GP方案和DP方案治疗晚期TNBC疗效确切，不良反应均可耐受。
关键词：三阴乳腺癌；抗肿瘤联合化疗方案；顺铂；吉西他滨；多西他赛
[abstract] Objective To investigate the short-term efficacy and adverse reactions of gemcitabine combined with cis-platinum（GP）and docetaxel combined with cis-platinum（DP）in the treatment of advanced triple negative breast cancer（TNBC）.Methods A prospective randomized controlled clinical study design was used.38 patients with triple negative breast cancer diagnosed by pathology and immunohistochemistry were divided into GP group and DP group.The short-term response rate（RR），disease control rate（DCR），time to progression（TTP）and adverse reactions were observed.Results In GP regimen group，complete remission（CR）was 1 case，partial remission（PR）was 7 cases，stable disease（SD）was 7 cases，progressive disease（PD）was 4 cases，RR was 42.1%（8/19），DCR was 78.9%（15/19），TTP was 5.4 + 0.5 months.In DP group，CR was 0 cases，PR was 7 cases，SD was 8 cases，PD was 4 cases，RR was 36.8%（7/19），DCR was 78.9%（15/19）and TTP was（5.2 + 0.3）months.The main adverse reactions of the two groups were digestive tract reaction and bone marrow suppression.The incidence of thrombocytopenia in GP group was higher than that in DP group（P < 0.05）.Conclusion GP regimen and DP regimen are effective and tolerable in the treatment of advanced TNBC.
[keywords] triple negative breast cancer；antineoplastic combined chemotherapy regimen；cisplatin；gemcitabine；docetaxel
三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）ER、PR和Her-2均为阴性的乳腺癌[1]，虽对化疗有良好的近期疗效，但易发生局部复发及远处转移，5年生存率往往不超过15%[2]。三阴乳腺癌患者的雌孕激素受体和Her-2均不表达，对内分泌及抗Her-2靶向治疗抗拒无效，化疗是其主要的治疗手段，目前尚无标准的化疗方案，比较推荐的有紫杉醇、蒽环类[3]。但对于进展的晚期转移性三阴乳腺癌患者，在既往辅助治疗中多应用紫杉醇及蒽环类药物，近年来许多临床研究表明铂类、吉西他滨及多西他赛对于复发的晚期三阴乳腺癌都显示较好的客观缓解率[4]。我科近五年来采用吉西他滨联合顺铂与多西他赛联合顺铂方案进行晚期三阴乳腺癌化疗共38例，比较上述方案的疗效和安全性。现报道如下。
1资料与方法
1.1临床资料
病例入选标准[5]：2009年1月～2013年12月，共入组38例患者，随机分为DP方案组（既往使用紫杉醇≥6个月以上）和GP方案组。纳入标准：①均行乳腺改良根治术、保乳术病理确诊为浸润性乳腺癌，或经粗针穿刺病理确诊为晚期转移浸润性乳腺癌，免疫组化染色或免疫荧光杂交法证实为TNBC。②至少有1个经CT或磁共振成像等影像可测量的客观病灶。③大部分患者既往已在新辅助、辅助化疗中应用过蒽环类和紫杉类药物，近1个月内未使用化疗。④年龄22～68岁。⑤ECOG评分为0～2分，预计生存期超过3个月。⑥血象、肝肾功能正常。⑦签署知情同意书。
1.2治疗方法[6]
随机分为DP方案组（既往使用紫杉醇≥6个月以上）和GP方案组。（1）DP方案：多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天，顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，适当配合水化，每3周重复，共使用2周期以上化疗。（2）GP方案：吉西他滨1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天，顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，适当配合水化，每3周重复，共使用2周期以上化疗。化疗前给5-羟色胺受体拮抗剂预防止吐，化疗后配合人粒细胞集落刺激因子和重组人白细胞介素-11治疗。每化疗2个周期评价1次临床疗效。
1.3疗效和不良反应评价
疗效评价标准以（RECIST）评定[7]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。有效率（RR）为获得CR和PR的患者数占总患者数的百分比，疾病控制率（DCR）为CR、PR及SD的患者数占总患者数的百分比。疾病进展时间（TTP）为化疗开始到肿瘤病灶出现进展的时间。毒性反应参照WHO（1998年）抗癌药物急性或亚急性不良反应的评价标准分成0～Ⅳ度[8]。
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1.4统计学方法
采用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义，检验水准为α=0.05。
2结果
2.1两组近期疗效比较
所有患者共接受175周期化疗，平均接受2～6周期化疗。其中GP方案组83个周期，中位数为3个周期；DP方案组92个周期，中位数为3个周期。两组有效率各为42.1%、36.8%，TTP分别为（5.4±0.5）个月、（5.2±0.3）个月，两组患者的近期疗效比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2两组不良反应比较
GP方案组和DP方案组患者均未发生治疗相关性死亡。两组患者不良反应以胃肠道反应、脱发等为主，其中GP方案组血小板减少发生率高于DP方案组，差异有统计学意义（P<0.05）；GP方案组与DP方案组患者粒细胞减少、贫血、胃肠道反应、肝肾功能异常等发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
三阴乳腺癌是一组异质性很大的疾病，免疫组化上ER、PR及HER-2均不表达。三阴乳腺癌大多数为基底细胞样癌，发病率一般占乳腺癌总数的10%～20%。由于三阴乳腺癌雌孕激素受体和Her-2均阴性，失去接受内分泌和抗Her-2靶向治疗机会，联合化疗是其内科治疗的主要手段。蒽环类联合紫杉类药物仍然是目前治疗三阴乳腺癌最常用的方案，但效果却不佳。
由于三阴乳腺癌BRCA1基因的突变率高，而BRCA1基因突变后由于DNA修复发生障碍，使其对破坏DNA的化学药物顺铂进入肿瘤细胞后，与DNA交叉联结，导致DNA双链断裂，阻碍DNA的复制、转录并最终导致细胞死亡。Byrski T等[9]比较不同新辅助化疗方案对携带BRCA1基因突变乳腺癌的疗效，含顺铂治疗组患者pCR率为83%，远高于其他不含铂类方案在晚期乳腺癌的研究。而吉西他滨主要作用于G/S期，抑制DNA合成，干扰DNA的自我修复，且可阻止RNA的合成，最终导致细胞凋亡。
吉西他滨800～1200 mg/m2在乳腺癌治疗中单药一线治疗的有效率为25%～37%，二线治疗中为18%～28%[10]，已于2004年被批准为转移性乳腺癌的一线用药。在体外实验中也已经证实吉西他滨和顺铂联合用药具有协同作用，吉西他滨可以克服由于细胞上调DNA修复基因导致的顺铂耐药[11]。Koshy N等[12]发现顺铂联合吉西他滨对三阴乳腺癌具有更好的疗效，中位PFS为5.3个月，而其他类型乳腺癌中位PFS仅1.7个月（P=0.058）。顺铂联合吉西他滨是蒽环类药物治疗失败后的又一选择。文献报道[13，14]在多个国内临床试验中，蒽环类耐药的乳腺癌中该方案治疗的总有效率为44%～52%，主要的毒性反应为中性粒细胞和血小板减少。因此，吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴乳腺癌有效且毒性可耐受。
含多西他赛的方案是乳腺癌常用药之一，其作用在抑制微管解聚，影响细胞有丝分裂过程，进而抑制了细胞的分裂和增殖。BCIRG001的亚组分析结果显示，含多西他赛的方案与FAC方案相比，能明显提高TNBC患者的无病生存时间[15-18]。前期英国已进行一项大样本的随机对照前瞻性研究，入组的400例转移性三阴乳腺癌患者，比较多西他赛联合顺铂的疗效，明确此方案在三阴乳腺癌中的地位。
本研究结果显示，经过治疗，两组患者有效率分别为42.1%和36.8%，控制率均为78.9%，TTP分别为（5.4±0.5）个月和（5.2±0.3）个月，差异无统计学意义（P>0.05），可见患者对于不同化疗方案的完成比例均较高，近期疗效相近。两组不良反应均以Ⅰ～Ⅱ度常见，Ⅲ～Ⅳ度不良反应的发生率较低，且多为可逆性。两组间不良反应发生率只有血小板减少具有统计学差异（GP组略高，P<0.05），暗示两种治疗方案的安全性均较高且无明显差异，可能影响本方案疗效的影响因素有转移灶情况及应用时期等。
综上所述，吉西他滨联合顺铂与多西他赛联合顺铂在晚期三阴乳腺癌化疗中应用，近期疗效相近，不良反应率虽以血小板减少有统计学差异，但不良反应可耐受。针对三阴乳腺癌患者，一般情况较好，内脏转移病灶数目不多，GP方案和DP方案疗效确切，均可作为晚期三阴乳腺癌优先推荐方案。
参考文献
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论文作者:姜运昌
论文发表刊物:《航空军医》2019年1期
论文发表时间:2019/3/19
标签：乳腺癌论文; 方案论文; 晚期论文; 疗效论文; 患者论文; 不良反应论文; 个月论文; 《航空军医》2019年1期论文;