丁锋1 徐莲2 叶茂青2(通讯作者)
（1湖北省妇幼保健院<湖北省妇女儿童医院> 434499)
(2上海市东方医院转化医学研究中心 上海 200120)
【摘要】 血管生成是肿瘤发生中的一个复杂的病理过程，是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，这个过程在肿瘤发生中至关重要。ETS-1是原癌基因ETS家族的重要成员，在胚胎发育，血管生成，炎症反应中都发挥了非常重要的作用。临床数据显示，ETS-1在多种肿瘤组织中的表达显著增加，并与肿瘤的发生密切相关。研究表明，ETS-1所参与调控的血管生成在肿瘤的发生和转移过程中扮演了非常重要的作用。随着研究技术的发展，近年来对ETS-1在肿瘤血管生成过程中所起的关键作用有了更透彻的了解，本综述将全面的总结ETS-1在肿瘤血管成中的分子机制及其最新研究进展，展望ETS-1在临床肿瘤治疗中的应用前景。
【关键词】转录因子ETS-1；肿瘤；分子机制
【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）20-0029-03
Molecular mechanism of transcription factor ETS-1 in tumor angiogenesis
Ding Feng. Hubei Maternal and Child Health Hospital (Hubei Women and Children s Hospital), Hubei Province, Wuhan 430070, China; Xu Lian, Ye Maoqing (correspondence author). Center for Translational Medicine Research, Shanghai Oriental Hospital, Shanghai 200120, China
【Abstract】Angiogenesis is the formation of neo-vessels from pre-existing blood vessels. It occurs in a wide rage of physiological and pathological states, and essential for oncogenesis. ETS-1 is a number of ETS family of transcription factors, which is known to play critical roles in various biological processes such as embryogenesis, angiogenesis and inflammation. ETS-1 overexpressed in some types of human tumor are frequently reported. And recently studies indicate that ETS-1 is essential for angiogenesis in oncogenesis by determining some angiogenesis factors binding to the specific DNA sequences within the promoter/enhancer regions of these genes. In this review, we would focus on studies investigating the role of ETS-1 in angiogenesisin cancer, which suggests that ETS-1 may become a suitable target of novel cancer therapies in the future.
【Key words】 ETS transcription factor 1; Tumor; Molecular mechanisms
血管生成（Angiogenesis）是指从已形成的毛细血管分化发展形成新的血管，这个是一个动态的过程，主要步骤可概括为：血管基底膜的降解；血管内皮细胞的迁移、增殖；新血管的重构。血管生成是一个涉及多种细胞增殖分化的复杂生理过程，是促血管形成因子和抑制因子相互协调作用的复杂过程。转录因子通过与目标基因启动子中的特异性DNA片段结合调控下游基因的表达，在血管发育和血管发生过程中发挥了至关重要的调控作用[1]。
肿瘤组织中血管发生极其活跃。肿瘤血管生成过程和生理状态下的血管生成类似，但由于肿瘤组织中新生血管结构及功能通常是异常的，且血管基质发育不完全，微血管容易渗漏，因此肿瘤细胞较易直接穿透到血管内进入血流形成转移。因此越来越多的研究表明，血管生成在肿瘤的发生过程中扮演了重要的角色，并和肿瘤的发展密切相关[1-3]。
1.ETS-1及其在肿瘤血管发生过程中的表达
ETS转录因子家族是一类原癌基因，目前已发现了30多个家族成员。ETS-1（E26 avian leukemia oncogene 1, 5' domain）是最早被发现的ETS基因，该转录因子由450个氨基酸构成，包含了一个高度保守的DNA结合结构域—ETS结构域。ETS结构域是一个翼状螺旋基序（winged helix-turn-helix stucture motif）结构，可与目标基因启动子/增强子中的GGAA/T序列结合，调控下游基因的表达[1]。ETS-1在胚胎发育，血管生成，炎症反应中都发挥了非常重要的作用[1]。此外，临床研究显示，ETS-1在多种肿瘤组织中的表达显著增高，并与乳腺癌、胃癌、肠癌、前列腺癌等肿瘤疾病的发生密切相关[2, 4]。有证据表明，ETS-1所参与调控的血管生成在肿瘤的发生过程中扮演了非常重要的作用。
在胚胎发育和血管发生过程中，ETS-1主要表达在血管内皮细胞中，同时，ETS-1也表达于血管平滑肌细胞和成纤维细胞中[5-9]。但是ETS-1不在上皮细胞中表达，也不在已发育成熟的血管和组织中表达[5, 10, 11]。值得注意的是，ETS-1在血管中的表达可在损伤，肿瘤，缺氧等病理状态下导致的血管损伤以及血管生成的过程中被激活，表达量增加[5, 10, 12]，并在增殖的肿瘤血管组织中持续的高表达。
2.ETS-1是重要的血管发生调控分子
基底膜的降解是血管发生的初始步骤，内皮细胞的迁移需要首先消化血管基底膜和其周围的细胞外基质（ECM），因此ECM降解的调控在血管发生中起着重要的作用。研究表明，ETS-1可调控多种ECM降解相关的蛋白酶的表达，如基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制因子(TIMPs)、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）、白明胶酶（Gelatinase A）[13]和基质溶素（Stromelysin）[14]。Iwasaka等研究表明，抑制ETS-1的表达可降低u-PA和MMP-1在内皮细胞中的表达[6]。而ETS-1在体外培养内皮细胞中ETS-1的表达升高则诱导MMP-1、MMP-3和MMP-9以及Ingegrinβ3亚基的表达升高[15]。在血管生成后期，新生血管重塑的过程中，也需要ECM的正常沉积形成新的血管外膜。值得注意的是，ETS-1也可调控一些ECM合成相关基因的表达，如骨桥蛋白（osteopontin）和粘蛋白（tenascin）。这都表明了ETS-1在血管发生过程中对ECM的沉积/降解的双向调控都至关重要[14, 16, 17]。
血管生成过程中，伴随着基底膜和ECM降解的是内皮细胞的迁移和增殖，这个过程受到多种细胞因子的正负调控。研究表明，ETS-1可调控多种在血管生成过程中与内皮细胞的增殖，分化和迁移相关的重要细胞因子，如内皮素（ET-1）[18]，肝细胞生长因子（HGF）[19]，血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体1/2（VEGFR-1/2）、转化生长因子-α（TGF-α）[20]、肿瘤坏死因子（TNF-α）[10]、Angiopoietin-2[21]等。ETS-1与这些分子的的启动子/增强子中的特异序列结合，激活这些因子的表达，调控血管内皮的迁移和增殖。在生理状态下的血管生成过程中，内皮细胞的迁移和增殖是适当并有序的，保持了一个动态平衡，在肿瘤组织中这个动态过程是失衡的，血管生成过量且无序。ETS-1在肿瘤组织中的过表达，是肿瘤内血管生成过度活跃的一个重要因素。
在血管发生过程中，血管内皮细胞的代谢非常活跃，体内外的多种细胞分子可引起内皮细胞的凋亡，这个过程对血管发生过程中毛细血管网结构的重塑非常重要，研究表明血管生成的起始，迁移，新血管管腔形成的过程中都可以观察到内皮细胞的凋亡过程。ETS-1对内皮细胞的凋亡具有双向调控作用，可以促进Bid、cytochrome p450、caspase-4、p27和p21 等促凋亡基因的表达，也可以激活DAD-1、AXL、Cox-2、IAP-2和MDM-2等拮抗凋亡基因的表达[3]。
近年越来越多的研究表明，血管平滑肌细胞的增殖和分化在血管生成中也发挥了不亚于内皮细胞的重要作用。ETS-1在肿瘤血管生成过程中在血管平滑肌细胞中的表达也是显著增高的，并通过调控血小板生长因子（PDGF）促进了血管平滑肌细胞的增殖[9]。体外细胞培养实验也表明ETS-1可通过调控AngII[8]，PDGF-BB[7]和TNF-α[22]等细胞因子，调控血管平滑肌细胞的增殖和分化[23]。这都表明ETS-1同时通过调控血管内皮细胞和平滑肌细胞参与调控了血管生成。
此外，ETS-1还和血管紧张素II（AngII）一起协同调控血管生成。AngII是一个重要的血管生成相关调控因子，ETS-1可通过与AngII的互相调控，调控血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖、分化和炎症反应，以及ECM的沉积[24]。
3.临床展望
ETS-1与血管生成相关的调控因子在肿瘤组织中的协同表达和作用已在多种肿瘤中得到证实[2, 4]。临床病理分析也表明ETS-1的表达与某些肿瘤的生长和分化密切相关，其表达水平可作为临床诊断、评估患者预后的一个重要指标[25, 26]。
肿瘤血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。如本文所述，ETS-1在肿瘤的血管生成过程中发挥了重要的作用，动物体内实验表明，ETS-1功能结构域的突变可抑制血管发生[27]，在小鼠体内敲除ETS-1的表达也可抑制内皮细胞的迁移以及血管发生的过程[28]。最近，美国的科研工作者已合成出一种短肽，可有效抑制ETS-1在小鼠体内的活性，并能有效减轻病理状态下的肾脏和血管纤维化增生[29, 30]。为在临床上使用抗转录因子ETS-1的靶向药物对抗肿瘤提供了理论和实践的依据。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
【参考文献】
[1] Sato, Y.,Role of ETS family transcription factors in vascular development and angiogenesis. Cell Struct Funct, 2001. 26(1): p. 19-24.
[2] Shaikhibrahim,Z.and N. Wernert,ETS transcription factors and prostate cancer: the role of the family prototype ETS-1 (review). Int J Oncol, 2012. 40(6): p.1748-54.
[3] Sato,Y.,et al.,Role of transcription factors in angiogenesis: Ets-1 promotes angiogenesis as well as endothelial apoptosis. Ann N Y Acad Sci, 2001.947: p.117-23.
[4] Verschoor,M.L.,C.P.Verschoor, and G. Singh, Ets-1 global gene expression profile reveals associations with metabolism and oxidative stress in ovarian and breast cancers. Cancer Metab, 2013. 1(1): p. 17.
[5] Kola,I.,et al., The Ets1 transcription factor is widely expressed during murine embryo development and is associated with mesodermal cells involved in morphogenetic processes such as organ formation. Proc Natl Acad Sci U S A,1993. 90(16): p. 7588-92.
[6] Iwasaka, C.,et al.,Ets-1 regulates angiogenesis by inducing the expression of urokinase-type plasminogen activator and matrix metalloproteinase-1 and the migration of vascular endothelial cells. J Cell Physiol, 1996. 169(3): p. 522-31.
[7] Naito, S., et al., Ets-1 is an early response gene activated by ET-1 and PDGF-BB in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol, 1998. 274(2 Pt 1): p. C472-80.
[8] Hultgardh-Nilsson, A., et al., Regulated expression of the ets-1 transcription factor in vascular smooth muscle cells in vivo and in vitro. Circ Res, 1996. 78(4): p. 589-95.
[9] Santiago, F.S. and L.M. Khachigian, Ets-1 stimulates platelet-derived growth factor A-chain gene transcription and vascular smooth muscle cell growth via cooperative interactions with Sp1. Circ Res, 2004. 95(5): p. 479-87.
[10] Wernert, N.,et al.,c-ets1 proto-oncogene is a transcription factor expressed in endothelial cells during tumor vascularization and other forms of angiogenesis in humans. Am J Pathol, 1992. 140(1): p. 119-27.
[11] Lelievre,E.,et al.,The Ets family contains transcriptional activators and repressors involved in angiogenesis. Int J Biochem Cell Biol,2001. 33(4):p.391-407.
[12] Vandenbunder,B.,et al.,Complementary patterns of expression of c-ets 1,c-myb and c-myc in the blood-forming system of the chick embryo. Development,1989.107(2): p.265-74.
[13] Reisdorff, J.,Transcription Factor Ets-1 Regulates Gelatinase A Gene Expression in Mesangial Cells. Journal of the American Society of Nephrology,2002.13(6): p.1568-1578.
[14] Razzaque, M.S., T. Naito, and T. Taguchi, Proto-oncogene Ets-1 and the kidney. Nephron, 2001. 89(1): p. 1-4.
[15] Oda, N., M. Abe, and Y. Sato, ETS-1 converts endothelial cells to the angiogenic phenotype by inducing the expression of matrix metalloproteinases and integrin beta3. J Cell Physiol, 1999. 178(2): p. 121-32.
[16] Hua, P., et al., The transcription factor ETS-1 regulates angiotensin II-stimulated fibronectin production in mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol, 2012. 302(11): p. F1418-29.
[17] Liu, D.X., et al., Renal expression of proto-oncogene Ets-1 on matrix remodeling in experimental diabetic nephropathy. Acta Histochem, 2011. 113(5): p. 527-33.
[18] Kanno, S., et al., Roles of two VEGF receptors, Flt-1 and KDR, in the signal transduction of VEGF effects in human vascular endothelial cells. Oncogene, 2000. 19(17): p. 2138-46.
[19] Yang, Q.,et al.,LINE-1 ORF-1p functions as a novel HGF/ETS-1 signaling pathway co-activator and promotes the growth of MDA-MB-231 cell. Cell Signal, 2013. 25(12): p. 2652-60.
[20] Holterman, C.E.,et al.,ETS-1 oncogenic activity mediated by transforming growth factor alpha. Cancer Res, 2010. 70(2): p. 730-40.
[21] Hasegawa, Y.,et al.,Transcriptional regulation of human angiopoietin-2 by transcription factor Ets-1. Biochem Biophys Res Commun, 2004. 316(1): p. 52-8.
[22] Goetze, S.,et al.,TNFalpha induces expression of transcription factors c-fos, Egr-1, and Ets-1 in vascular lesions through extracellular signal-regulated kinases 1/2. Atherosclerosis, 2001. 159(1): p. 93-101.
[23] Wen,P.,et al.,miR-125b/Ets1 axis regulates transdifferentiation and calcification of vascular smooth muscle cells in a high-phosphate environment. Exp Cell Res, 2014. 322(2): p. 302-12.
[24] Zhan, Y., et al., Ets-1 is a critical regulator of Ang II-mediated vascular inflammation and remodeling. J Clin Invest, 2005. 115(9): p. 2508-16.
[25] Katayama, S., et al., Expression of the ets-1 proto-oncogene in human breast carcinoma: differential expression with histological grading and growth pattern. Histol Histopathol, 2005. 20(1): p. 119-26.
[26] Adam, M., et al., Angiogenetic protooncogene ets-1 induced neovascularization is involved in the metastatic process of testicular germ cell tumors. Eur Urol, 2003. 44(3): p. 329-36.
[27] Nakano, T.,et al.,Angiogenesis inhibition by transdominant mutant Ets-1. J Cell Physiol,2000. 184(2): p. 255-62.
[28] Sato, Y., Transcription factor ETS-1 as a molecular target for angiogenesis inhibition. Hum Cell, 1998. 11(4): p. 207-14.
[29] Feng, W., et al.,Role of the transcription factor erythroblastosis virus E26 oncogen homolog-1 (ETS-1) as mediator of the renal proinflammatory and profibrotic effects of angiotensin II. Hypertension, 2012. 60(5): p. 1226-33.
[30] Feng, W.,et al.,The transcription factor ETS-1 mediates proinflammatory responses and neointima formation in carotid artery endoluminal vascular injury.Hypertension,2010. 55(6): p.1381-8.
本文受国家自然科学基金(81200067)，上海市科委(14140903600)和浦东新区卫生系统优秀青年医学人才培养计划(PWRq2011-02)资助
论文作者:丁锋1 徐莲2 叶茂青2(通讯作者)
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第20期供稿
论文发表时间:2015/9/29
标签：血管论文; 肿瘤论文; 内皮论文; 细胞论文; 发生论文; 因子论文; 过程论文; 《医药前沿》2015年第20期供稿论文;