（苏州大学药学院 江苏 苏州 215123）
【摘要】目的：对康普瑞汀A4进行处方前研究，为设计优良的纳米制剂处方奠定基础。方法：利用高效液相色谱（HPlC）建立测定康普瑞汀A4的分析方法，并在此基础上测定其在不同Ph缓冲液、水和有机溶剂中的溶解度，以及分别考察康普瑞汀A4与大豆卵磷脂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PlGA）在高温、高湿、强光条件下的辅料相容性。结果：康普瑞汀A4在浓度为0.5～250μg?mL-1的范围内线性关系良好（R2=0.9996），检测限和定量限分别为0.1056μg?mL-1和0.0264μg?mL-1，精密度、稳定性良好（RSD＜2%）。康普瑞汀A4几乎不溶于各种Ph缓冲液，可溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂。PlGA与康普瑞汀A4的相容性良好；大豆卵磷脂S100在强光条件下会使康普瑞汀A4的含量有所下降（下降幅度＜10%）。结论：建立的分析方法准确可靠，可应用于康普瑞汀A4的含量检测。处方前研究表明，康普瑞汀A4的溶解度不受Ph值的影响，可溶于有机溶剂，原料药与所选辅料配伍稳定性较好，但应注意避光保存。
【关键词】康普瑞汀A4；处方前研究；HPlC；溶解度；辅料相容性
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）14-0234-03
康普瑞汀A4（CA4）是一种顺式二苯乙烯类天然化合物，它能够抑制肿瘤血管的生成，是一种新型的抗肿瘤药物。然而CA4水溶性极差，导致其在体内疗效较低，限制了临床应用。为此，研究者们对CA4进行了各种修饰及前药研究，其中康普瑞汀磷酸二钠（CA4P）是极具代表性的一种，国外该药已进入Ⅲ期临床研究阶段[1]。但是，由于纳米材料的代谢产物存在一定的细胞毒性，导致无法确认其安全性。而聚乳酸～羟基乙酸共聚物（PlGA）恰好可以弥补这一缺点，它水解生成的乳酸和羟基乙酸这两种内源性代谢产物，很容易被人体代谢，所以它几乎没有系统毒性。并且它具有可调的降解速率，被广泛应用于药物缓控释体系中[2]。因此，笔者考虑以PlCA为载体材料，制备CA4缓释纳米制剂。
本研究以CA4为模型药物，在药物的分析方法建立、溶解度、辅料相容性等方面进行了处方前研究，为后续CA4纳米制剂的开发奠定基础。通过这些试验来估算是否需要更稳定剂型，一旦在此过程中发现主药在溶解度和相容性上存在问题，则可考虑改进其剂型设计，保证后期处方研究顺利进行。
1.仪器与试药
1.1 仪器
安捷伦1260高效液相色谱仪、FA2004电子天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)，SHA-B恒温振荡器(常州市国旺仪器制造有限公司)、DHG-9140A电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)、H-1650台式高速离心机(湘仪离心机仪器有限公司)、YG120药物光照试验箱（上海恒谊制药设备有限公司）。
1.2 试药
康普瑞汀A4(≥98%，南京春秋生物工程有限公司)；PlGA(75:25，12000Da，济南岱罡生物工程有限公司)；大豆卵磷脂S100（94%，LiPoid）；甲醇（色谱纯，Sigma～Aldrich)；水为超纯水(产自实验室纯水仪)；其它试剂为分析纯[3]。
2.实验方法与结果
2.1 分析方法建立
2.1.1色谱条件色谱柱：COSMOSIL5C18-MS-Ⅱ(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：甲醇-水(65：35)，检测波长：295nm，流速：1.0mL?min～1，柱温：40oC，进样量：20μL。该方法下，CA4色谱图见图1，杂质峰与主峰分离度良好（＞1.5），不会干扰测定。
2.1.5定量限和检测限
取“2.1.2”项下的CA4母液，用甲醇逐步稀释至主峰的响应值约为噪音水平的10倍，见图3，得CA4定量限为0.1056μg?mL-1；响应值约为噪音水平的3倍，见图4，得CA4的检测限为0.0264μg?mL-1。
3.讨论
作为一种新型的血管生成抑制剂，CA4具有肿瘤增殖抑制和血管破环双重作用，有很高的抗癌活性[4]。PlGA是一种理想的控缓释材料，利用PlGA包封原料药制成纳米制剂，可提高药物疗效并减少毒副作用[5]。
本研究利用HPlC建立CA4的分析方法，结果表明，该方法专属性强、精密度高、稳定性良好，可用于CA4纳米制剂中药物含量的测定[6～7]。在此分析方法的基础上，测定了CA4在不同介质中的溶解度，结果显示，药物在各Ph缓冲液中几乎不溶，且不受Ph的影响。另外，药物可溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，这为后续处方工艺中溶剂的选择提供了依据。原辅料相容性试验结果表明，CA4与PlGA的相容性良好（RSD＜2%），但大豆卵磷脂S100在强光条件下会使CA4含量有轻微减少（2%＜RSD＜10%），但无明显影响，所选辅料与主药的配伍稳定性较好，均可用于后续处方工艺研究。本实验为CA4纳米制剂的制备提供了处方依据。
【参考文献】
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[3]李洪雪,刘晓蓉,张文萍,等.考布他丁A-4磷酸盐前药:CA4P[J].中国新药与临床杂志,2010,29(11):816-821.
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[7]马岚,李冰,陈建平,等.纳米技术在药物领域中的应用[N].内蒙古医科大学学报,2018,40(05):536-540.
论文作者:史国慧,曹青日（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年11期
论文发表时间:2019/6/13
标签：普瑞论文; 处方论文; 相容性论文; 溶解度论文; 制剂论文; 药物论文; 纳米论文; 《医药前沿》2019年11期论文;