广西玉林市卫生学校 广西玉林 537000
摘要：细胞色素P450酶系、乙醛脱氢酶和药物代谢转移酶基因多态性都与药物的临床合用应用有着较为密切的关系。药物在被机体吸收至发挥药效的过程当中可能会出现表达蛋白DNA基因突变的情况，使得不同人群在应用相同药物之后可获得不同的临床药效，且在不良反应上也表现出不同的差异性。近几年来，临床对药物代谢酶遗传多态性进行了更深层次的研究，发现药物代谢酶遗传多态性能够让不同的患者在应用同一种药物后出现代谢速度快慢不相同的情况，从而表现出了不同的药物不良反应和临床疗效，为临床合理用药提供重要指导意义。对此，本文将针对药物代谢酶的遗传多态性与合理用药，对其研究进展进行综述。
关键词：药物代谢酶；遗传多态性；合理用药；研究进展
Research Progress on genetic Polymorphism of Metabolic enzymes and rational use of drugs
Feng Zicheng
（Yulin Health School，Yulin City，Guangxi 537000）
[Abstract]Cytochrome P450 enzyme system，acetaldehyde dehydrogenase and drug metabolic transferase gene polymorphisms are closely related to the clinical application of drugs.When the drug is absorbed by the body to exert its effect，there may be a mutation in the DNA gene expressing protein，so that different people can obtain different clinical effects after the same drug is used.There are also differences in adverse reactions.In recent years，further studies have been carried out on the genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes in clinic.It has been found that genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes can make different patients develop metabolic speed after using the same drug.Because of the different speed and slow，it shows different adverse drug reactions and clinical efficacy，which provides important guidance for rational use of drugs in clinic.In this paper，the genetic polymorphism and rational drug use of drug metabolizing enzymes are reviewed.
[Keywords]Drug metabolic enzyme；genetic polymorphism；rational drug use；research progress
精准医疗对医疗服务提出了更高的要求，需要临床用药变得更加个体化，从而有助于提高患者用药的合理性，确保用药安全有效，这就要求临床药师要充分掌握患者的药物遗传性特征，并根据遗传药理学知识，正确、合理的指导患者用药[1]。药效学与药代动力学研究发现，药物在被机体吸收后至发挥药效的要涉及多种蛋白，比如转运体、受体和酶等[2]。研究显示，表现蛋白DNA可能会出现基因突变的情况，使得无作用的蛋白进行了表达，并且这种基因突变还具有一定的遗传性，能够使不同患者在应用同一种药物后能够取得不同的治疗效果，从而表现出了药物遗传学特征[3]。比如药物吸收期间P糖蛋白的多态性能够引发地高辛血药浓度发生较大的变化，药物发挥药效期间胰岛素受体的多态性能够让不同患者在应用同等剂量的药物后发生较大的变化[4]。另外，阿片受体的多态性也能让不同的患者在用药后取得不同的镇痛效果。精准医疗要求临床对药物代谢酶遗传多态性进行更加深入的研究，并且发现了药物代谢酶遗传多态性能够让不同的患者在应用同一种药物后产生不同的代谢速率，临床表现主要以不良反应和临床疗效上的差异为主，能够为患者的合理用药提供重要参考[5]。笔者针对药物代谢酶遗传多态性和合理用药，对其研究进展作出如下综述。
1 细胞色素P450酶系基因多态性与合理用药
细胞色素P450酶（即CYP酶），其基因超家族当中含有多种基因家族群CYP1和CYP3，与药物代谢有着较为密切的关系 [6]。
（1）细胞色素P450酶CYP1 在机体的氨苯蝶啶代谢机制当中，CYP1A2占据着一个非常重要的地位，此外CYP1A2也参与了咖啡因和褪黑素的代谢过程。CYP1A2多态性表明药物血药浓度以及作用时间等方面的改变，这意味着通过CYP1A2代谢的氨苯蝶啶对于不同的患者来说能获得不同的利尿作用[7]。老年患者在应用褪黑素对睡眠质量进行改善时，慢代谢型病患能够取得非常显著的疗效，但对于快代谢性病患来说，因在服用褪黑素后能够在短时间之内被酶所代谢，使得其发生了羟基化，并由此失去了作用，从而导致药效降低亦或者是无效[8]。此外，不同的个体在咖啡因的代谢以及耐受力这两方面上具有较大的差异，临床上常常将咖啡因作为探针药，以对机体中的CYP1A2活性进行测定[9]。
对于芳香胺、多环芳羟、杂环胺以及黄曲霉毒素B1等致癌物来说，其在机体中的激活需要通过CYP1A2的催化，并由此生成含DNA毒性的N-乙酰氧酯与羟胺等。因此对于CYP1A2活性比较高的人群来说，其在接触环境当中的致癌物之后，机体中的活性致癌物水平极有可能会出现显著升高的情况，提高了癌症的发生几率。
（2）细胞色素P450酶CYP2 CYP2C是CYP2家族中比较庞大的一个亚家族，从多态性种类上进行划分，可被分成慢代谢型、快代谢型以及中间代谢型等3种类型[10]。比如氯沙坦、苯妥英钠与华法林等都是CYP2C9的底物，而奥美拉唑与地西泮等则都是CYP2C19的底物[11]。其中，奥美拉唑能够通过CYP2C19以及CYP3A4进行代谢。相关研究表明，选择幽门螺杆菌感染的慢性胃炎患者100例为研究对象，并将之随机分成两组，一组应用雷贝拉唑，另一组应用奥美拉唑与阿莫西林，结果显示，奥美拉唑CYP2C19在快代谢型以及慢代谢型患者的疗效中具有比较明显的差异，雷贝拉唑患者的疗效较为稳定，且不会受CYP2C19基因的影响，在个体中表现出比较小的差异[12]。对于慢代谢型患者本来说，其在应用奥美拉唑之后，可获得比较高的幽门螺杆菌根除效果[13]。苯妥英钠在控制癫痫发作中具有比较高的应用价值，但其治疗剂量与中毒剂量则较为接近，对于慢代谢型患者来说，就算是以正常剂量与正常间隔进行用药，也有可能会出现中毒的情况，这表明癫痫患者CYP2C9代谢型在苯妥英钠的使用中非常重要[14]。华法林通常被用于对CYP2C9的活性进行测定中，主要与其参与了华法林羟基化代谢的过程[15]。对于慢代谢患者来说，地西泮在其机体中的半衰期延长，应适当降低用药量，同时延长用药的间隔，以免发生宿醉的情况[16]。
几种药物都是同一代谢酶的底物，在配伍用药时会引发酶的竞争，从而在一定程度上减慢了药物的代谢速度。奥美拉唑与地西泮乃CYP2C19的底物，反流性食管炎伴睡眠不良者在联用这两种药物之时，需要适当减少用药量，以确保疗效[17]。对于有着相似结构的同类药物来说，其不一定会通过同一种酶进行代谢，比如他汀类药物经羟甲基戊酸途径对胆固醇的合成机制进行有效的抑制，为临床上比较常见的一种调血脂药[18]，其中匹伐他汀、瑞舒伐他汀与普伐他汀少量亦或者是不经CYP酶系进行代谢，氟伐他汀能够通过CYP2C9和CYP3A4进行代谢，阿托伐他汀、洛伐他汀与辛伐他汀能够通过CYP3A4进行代谢，西立伐他汀能够通过CYP2C8进行代谢[19，20]。而这些代谢途径之间的差异性则是导致药效以及不良反应不同的一个重要原因。
对于某些前体药物来说，需要通过机体的代谢才能发挥出药效，慢代谢型患者用药后的疗效会显著降低，或亦可出现无效的情况。比如氯吡格雷被机体吸收到血液当中，仅有约15.0%左右的部分会成为前体药物经CYP2B6、CYP2C19以及CYP1A2进行氧化，并生成2-氧-氯吡格雷，此后会经过氧化代谢转变成为一种带有巯基以及羧基的活性代谢物质，即R130964，该物质能够起到对血小板凝聚进行有效抑制的作用[21]。相关研究表明，吸烟可对CYP2C19活性进行激活，中间代谢型患者在吸烟后能够避免发生氯吡格雷抵抗的情况[22]。对于快代谢型患者来说，其在正常应用氯吡格雷后，吸烟能够引发出血倾向，危及患者的生命健康[23]。
CYP2D6是抗精神病药、β受体阻滞剂、镇痛药、抗心律失常药以及抗抑郁药的一种代谢催化酶[24]，CYP2D6基因多态性能够引发美托洛尔在不同个体中的差异性。对于慢代谢型患者来说，其血药浓度以及消除半衰期均比快代谢患者高，对慢代谢患者每日应用1次美托洛尔便能达到对心绞痛发作进行有效控制的目的，但患者在用药期间比较容易出现哮喘和恶心呕吐等不良反应[25]。
（3）细胞色素P450酶CYP3 在大多数药物的代谢中，CYP3A4以及CYP3A5都起着至关重要的作用，比如阿普唑仑、他克莫司、硝苯地平、环孢素以及红霉素等[26]。相关文献中提及，CYP3A5基因多态性和肾移植受体长时间应用他克莫司所致的药物相关性肾毒性与疗效有着较为密切的关系[27]。西罗莫司是临床上应用较广泛的一种免疫抑制剂，其代谢和CYP3A5密切相关。对于CYP3A5型的病患来说，其在应用西罗莫司之后，能够获得比较低的血药浓度与剂量的比值，对于需适当提高这类患者对西罗莫司的用药剂量，以尽可能的提高其机体中的血药浓度[28]。
2 药物代谢转移酶基因多态性与合理用药
在药物代谢转移酶当中包含有葡萄糖醛酸转移酶、乙酰转移酶、S转移酶以及甲基转移酶等，该类转移酶是机体中比较重要的一种药物代谢酶。
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（1）乙酰转移酶 NAT，即N-乙酰转移酶，可对杂环胺与芳香胺的乙酰化反应进行催化，临床已经明确了2种NAT同工酶，分别是NAT1与NAT2，两者都存在遗传多态性，其中NAT1的多态性对肿瘤发生、药物疗效和不良反应有着较大的影响[29]。而NAT1-4则属于是一种野生型，能够表现出正常的代谢活性，快代谢活性型包含NAT1-10以及NAT1-11，其余都是慢代谢活性型。异烟肼所致的神经毒性和NAT多态性密切相关，异烟肼通过NAT2进行代谢，其代谢产物是乙酰异烟肼。对于NAT弱代谢患者来说，延长药物在机体中的停留时间，同时降低异烟肼的代谢速率，能够引发外周神经病变；但对于强代谢患者来说，则能在较短的时间之内对异烟肼进行转化，从而有助于减轻因异烟肼所致的神经毒性，降低患者发生不良反应的风险[30]。
（2）S转移酶 GST，即谷胱甘肽-S-转移酶，其基因多态性能够对药物的疗效造成比较大的影响。GSTP1基因多态性和以顺铂为主的化疗方案在晚期胃癌中的临床疗效密切相关，且对于突变基因型来说，其对化疗的敏感性显著高于野生基因型[31]。
（3）甲基转移酶 在嘌呤类药物的代谢过程当中，巯嘌呤甲基转移酶属于是比较重要的一种代谢酶。人群中高酶活性者所占的比例在89.0%左右，低酶活性者所占的比例在11.0%左右，酶活性缺陷者所占的比例在0.33%左右[32]。巯嘌呤甲基转移酶的活性和嘌呤类药物的骨髓抑制不良反应与疗效有着较为密切的关系，若酶活性缺陷患者应用巯嘌呤类药物，可引发较为严重的骨髓抑制。
（4）葡萄糖醛酸转移酶 UGT，即尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶乃多种外源性以及内源性物质在机体中实现Ⅱ相生物转化的一种比较重要的酶类，可将之划分成为UGT2以及UGT1 这2个家族。UGT1A1在伊立替康的代谢过程中起至关重要的作用，伊立替康在羧酸酯酶的作用下能够转化成为活性部分SN-38，而SN-38则能在肝脏中和UGT1A1进行结合生成SN38G，然后再通过胆汁进行分泌起到解毒的作用[33]。UGT1A1活性与基因表达能够影响肿瘤组织对伊立替康的敏感性。UGT1A1遗传多态性包含有慢代谢型和快代谢性这2种类型，正常用药后，慢代谢性患者可因SN-38堆积而引发严重的不良反应。
3 乙醛脱氢酶基因多态性和合理用药
乙醛脱氢酶（ALDH）是乙醛氧化的一个比较重要的酶，临床已经鉴定了多种乙醛脱氢酶基因。ALDH2是酶乃醛类代谢活性比较强的一种同工酶。ALDH2基因型包含有3种多态性，分别是：ALDH2-2，ALDH2-1/1，以及ALDH2-1/2。而乙醇慢代谢型和不代谢型指的是含有ALDH2-2基因亦或者是ALDH2-1基因型的群体，部分人群在饮酒后会因ALDH2活性丧失而引发乙醛代谢障碍与积累的情况，并表现出呕吐、脸红以及血压升高等不良反应[34]。现代研究表明，ALDH2在心脏的保护机制中起着较显著的作用，通过对ALDH2进行有效的激活，可起到减轻心血管缺血性损伤程度的这一作用，故ALDH2乃心脑血管疾病患者的一个新生化标志物，需要引起临床的重视和关注。通过对人体的ALDH2基因型进行检测，能够充分了解其饮酒能力，并能为早期心脑血管疾病的诊断提供重要参考。ALDH2在多羟基药物代谢中起着至关重要的作用，比如硝酸甘油等药物。对于含ALDH2-2亦或者是ALDH2-1/2基因型的患者来说，因代谢受到阻碍，使得硝酸甘油无法被催化形成NO，从而在一定程度上降低了药物的扩血管作用[35]。因此对ALDH2基因型进行检测，能够为硝酸甘油的合理应用提供重要指导意义。
4总结与展望
综上所述，细胞色素P450酶系基因多态性、药物代谢转移酶基因多态性和乙醛脱氢酶基因多态性均与临床合理用药存在着密切的的关系。通过对药物代谢酶进行检测，能够根据基因多态性为临床用药提供指导，从而有助于提高患者临床用药的合理性，确保患者用药安全和有效。未来随着临床加大对药物代谢基因多态性进行广泛的基因型类型检测，相信能够为疾病诊断和临床合理用药的奠定坚实的基础。
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作者简介：冯自成（1985-），男（汉族），主管药师，在职研究生学历，医学学士学位。研究方向：临床药理，主要从事临床药学和药理学教学工作。电话：0775-2825348，E-mail：fzc2418@sina.com
论文作者:冯自成
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第25期
论文发表时间:2018/11/2
标签：药物论文; 多态性论文; 患者论文; 基因论文; 研究进展论文; 活性论文; 机体论文; 《中国误诊学杂志》2018年第25期论文;