(莱芜市人民医院肿瘤科 山东 莱芜 271100)
【摘要】 目的：研究非小细胞肺癌（NSCLC）血清表皮生长因子受体（EGFR）基因突变情况对吉非替尼疗效的影响；探讨靶向治疗前后血清血管内皮生长因子(S-VEGF)变化。方法：120例NSCLC患者进行血清EGFR基因检测。58例不同意行基因检测者作为对照组。抽取178例NSCLC患者外周全血，检测S-VEGF水平。3月吉非替尼治疗后，再次测定S-VEGF水平。靶向治疗组依据是否接受基因检测分为检测组和未检测组,比较两组临床疗效,统计两组接受靶向治疗后S-VEGF降低率。结果：NSCLC 中EGFR检测阳性组应用吉非替尼治疗后疗效明显优于EGFR检测阴性组及未检测组；EGFR突变患者靶向治疗前后S-VEGF变化有统计学意义；阴性组及未检测组靶向治疗前后S-VEGF变化无统计学意义。结论：EGFR基因突变的检测可作为靶向治疗NSCLC疗效的一个预测指标。S-VEGF可成为一个有用的标志物,在NSCLC的靶向治疗疗效判断中起重要作用。
【关键词】 NSCLC；血清EGFR；S-VEGF；吉非替尼
【中图分类号】R446 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）12-0059-02
肺癌的分子靶向治疗成为非小细胞肺癌特别是腺癌的主要治疗手段之一。检测肺癌组织的EGFR是否有基因突变成为预测分子靶向治疗是否有效的可靠指标，但晚期肿瘤病人肿瘤组织获取困难，是否能通过检测患者血清EGFR来预测分子靶向治疗的疗效是本研究目的之一。临床上血清表皮生长因子受体（EGFR）表达与血清血管内皮生长因子（S-VEGF）在非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗中的意义及相关性研究较少。本研究研究非小细胞肺癌血清表皮生长因子受体（EGFR）基因突变情况对吉非替尼疗效的影响；探讨靶向治疗前后S-VEGF的变化。观察非小细胞肺癌血清表皮生长因子受体基因突变与靶向治疗疗效的相关性；探讨肿瘤标志物S-VEGF在判断NSCLC患者靶向治疗的近期疗效方面的意义。
1.材料和方法
1.1观察对象
(1)收集病理证实的非小细胞肺癌患者178例，其中男性76例，女性102例，中位年龄为61岁，其中鳞癌28例，腺癌150例，均为III-IV期患者。(2)178例NSCLC患者符合以下条件：1)KPS＞40分；2)不包括转移性肺癌及复合癌患者；3)均为化疗耐药及不同意放化疗的病人。
1.2研究方法
（1）于2013年11月至2014年11月对120例小细胞肺癌患者进行血清EGFR基因检测，检测方法：Taqman-ARMS法。58例不同意行基因检测者作为对照组。（2）抽取178例NSCLC例患者外周全血测定S-VEGF水平，作为备用数据，3月吉非替尼靶向治疗后再次测定S-VEGF水平。S-VEGF应用夹心酶联免疫方法测定。（3）靶向治疗组依据是否接受基因检测分为检测组和未检测组,分别记录靶向治疗组中EGFR突变患者与未检测患者的临床疗效,同时统计两组接受靶向治疗后S-VEGF降低率,以及靶向治疗患者EGFR突变与临床疗效关系。（4）分别观察178例NSCLC患者应用靶向治疗3月后CT征象的变化，测量病灶大小的变化，观察疗效及与血清VEGF的关系。
1.3 治疗方法
患者常规治疗，联合使用中药免疫调节药物；靶向治疗方案：口服吉非替尼分子靶向治疗。
1.4 疗效判定标准
治疗疗效包括完全缓解（CR）及部分缓解(PR);无效:包括无变化(NC)和进展(PD)
1.5 统计学方法
应用《中国医学百科全书-医学统计学》医学统计软件包PEMS3.2网络版进行统计学分析，数据采用均数加标准差进行分析（u±S），比较两组之间的差别用t检验，P<0.05表示有统计学意义。
2.结果
表1 靶向治疗近期疗效观察
非小细胞肺癌EGFR检测阳性组应用吉非替尼治疗后疗效明显优于EGFR检测阴性组及未检测组；非小细胞肺癌EGFR突变患者靶向治疗前后S-VEGF变化有统计学意义；阴性组及未检测组靶向治疗前后S-VEGF变化无统计学意义。
3.讨论
肺癌的分子靶向治疗成为目无前肺癌的主要治疗手段之一，小分子酪氨酸激酶抑制剂成为非小细胞肺癌治疗的主要药物之一。检测肿瘤组织EGFR基因突变判断非小细胞肺癌患者口服靶向药物的疗效已成定论，研究表明基因突变患者服药后疗效明显好于野生型患者，其疗效不亚于含铂类两药联合化疗方案。研究[1]报道 小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)一线治疗非小细胞肺癌客观有效率为40%，疾病控制约为70%，无进展生存期为（PFS）为9个月，且副作用少。人类EGFR基因主要位于7号染色体的短臂上，它有188307个碱基组成，有28个外显子组成，突变主要发生于18-21外显子上，这些突变与靶向药物的反应性有关，靶向药物主要作用于EGFR基因胞内ATP结合区的结构，从而影响肿瘤细胞的生长[2]。一项研究[3]报道，EGFR的基因突变中，外显子19缺失突变率为62.2%，21外显子的点突变率为37.8%。通过研究发现，两种突变对靶向治疗的无进展生存期（PFS）有2.4个月差异，但统计学没有意义，提示非小细胞肺癌细胞的两种基因突变都能从靶向治疗中获益。大部分研究都是对肿瘤组织标本进行EGFR检测，对于晚期肿瘤患者，标本获取困难，能否通过其他途径进行EGFR检测，是我们拟要解决的问题。研究发现肿瘤患者的血清中含有少量肿瘤细胞DNA，特别是患者的外周血中。Pathak[4]报道外周血中的肿瘤细胞DNA来源于以下4个来源：1)肿瘤细胞释放的DNA；2)肿瘤细胞坏死释放的DNA；3)肿瘤细胞凋亡释放的DNA；4)外周循环中肿瘤微转移灶释放的DNA。
血管内皮生长因子是调控血管生成的特异性因子，促进血管的生长和增殖，还促进小静脉和微静脉血管通透性增高。正常动物的组织VEGF主要分布于动物脑、肺、肝脏等组织，对于维持正常的血管生成和通透性有重要意义。肺癌组织中VEGF较正常组织中明显增高，研究表明肺癌组织中VEGF的含量与肺癌的恶性程度和预后密切相关，高表达者恶性程度高，预后差。VEGF与EGFR共同促进肿瘤的生长和转移。Spearman等级相关分析显示VEGF与EGFR在非小细胞肺癌组织中的表达呈高度正相关。可能由于癌基因EGFR的激活引起了细胞过度增值，使细胞对氧的需求增加，从而使VEGF表达上调。多数研究都是对手术标本进行检测，对晚期肿瘤病人存在一定的局限性，本研究的目的就是能否通过研究血清血管内皮生长因子水平来评价靶向治疗的疗效，从而指导晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗的进行。
本研究发现EGFR基因突变的检测可作为靶向治疗非小细胞肺癌疗效的一个预测指标。S-VEGF可成为一个有用的标志物，在肺癌的靶向治疗疗效判断中起重要作用。
【参考文献】
[1] Xu Y, Chen LA, Tian Q, et al. Application of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor as the first-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2010, 13(1): 48-53.
[2] Antonicelli A, Cafarotti S, Indini A, et al. EGFR-targeted therapy for non small cell lung cancer: focus on EGFR oncogenic Mutation. Int J Med Sci,2013, 10(3): 320-330.
[3] Sumanta KP, Robert AF, Karen R. Targeted therapies for non small cell lung cancer: an evolving landscape. Mol Cancer Ther, 2010, 9(7): 1931-1944.
[4] Pathak AK, Bhutani M, Kumar S, et al. Circulating cell-free DNA in plasma/serum of lung cancer patients as a potential screening and prognosticm tool. Clin Chem, 2006, 52(10): 1833-1842.
论文作者:杨福利,任刚,亓久德,牟坤,王继松,黄振宇
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第12期供稿
论文发表时间:2015/7/24
标签：靶向论文; 肺癌论文; 疗效论文; 细胞论文; 患者论文; 血清论文; 肿瘤论文; 《医药前沿》2015年第12期供稿论文;