朴日阳[1]1997年在《环戊（己）二酮-1，2 Mannich碱衍生物的设计、合成及抗癌活性研究》文中研究指明萜类化合物广泛存在于自然界中,活性范围也很广,其中含有α,β-不饱和结构单元的萜类化合物具有较强的抗癌活性。构效关系研究表明,这一类化合物产生抗癌活性的药效团为α,β-不饱和环戊(己)酮(或内酯)。它们通过与在细胞生长、繁殖过程中起重要作用的含巯基的酶进行Michael 加成反应而致活。但这一类化合物大多数毒性大、稳定性差等原因限制了临床上的应用。因此,人们简化萜类化合物的结构,设计、合成了许多α,β-不饱和环戊(己)酮衍生物。经体内外药理筛选表明,该类化合物都具有一定的抗癌活性。沈阳药科大学合成药物研究室也一直从事着简化和修饰萜类抗癌活性成分的结构及其构效关系研究,先后已发现WB852、WB401 等一系列在体内外都具有较强抗癌活性的化合物,并己在我国和美国获得了专利。本文在以上研究工作的基础上进行了进一步的合成与构效关系的研究。1. 根据含α,β-不饱和结构的萜类化合物的抗癌构效关系研究,选择环戊(己)二酮-1,2 为先导化合物进行了结构修饰与优化。a. 以往研究表明环戊(己)酮Mannich 碱类化合物具有较强的抗癌活性,人们推测Mannich 碱是通过脱胺基后释放α-亚甲基化合物而起抗肿瘤作用的。由此,根据胺基的碱性、空间排布大小修饰了胺甲基侧链;b. 参考Topliss 同源化合物侧链优化程序及我室环戊酮衍生物的研究结果修饰了环戊二酮-1,2 的3-位烷基侧链;c. 与药理试验结果相结合进一步优化了目标化合物。2. 根据对先导化合物的修饰与优化设想合成了目标化合物。用4 种不同的合成路线合成了母体化合物环戊(己)二酮-1,2和3-烷基取代环戊二酮-1,2;用3 种不同的Mannich 反应条件合成了3-甲基-5-胺甲基环戊二酮-1,2、5-烷基-3,5-二胺甲基环戊二
朴日阳, 刘百里, 计志忠, 宋连生, 付勤[2]1998年在《3-异丙基、3-正戊基环戊二酮-1,2 Mannich碱衍生物的合成及抗癌活性》文中研究表明以３异丙基、３正戊基环戊二酮１，２为母体化合物，设计合成了９个未见文献报道的Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物，并在体外进行了抗癌活性评价。初步药理活性筛选结果表明，３正戊基环戊二酮１，２Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物的抗癌活性较强，３异丙基环戊二酮１，２Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物的活性相对较弱，多数化合物的抗癌活性优于阳性对照药５Ｆｕ．
李海亮[3]2016年在《6-乙酰基白杨素Mannich碱衍生物结构设计合成与表征》文中研究说明天然黄酮类化合物广泛存在于许多水果,蔬菜和药材中,具有消炎、抗氧化、抗菌、降糖、保肝,抗癌等多种生物活性。黄酮类化合物并不直接杀伤细胞,而是利用正常细胞和肿瘤细胞的氧化还原状态的不同机制,通过对细胞内活性氧的调控可选择性诱导肿瘤细胞凋亡,而不影响正常细胞功能。其中,白杨素是蜂胶中的主要有效成分,在医疗和保健方面日益受到广泛关注。然而,白杨素的水溶性差,广泛的II相代谢,导致口服给药产生较强的“肝肠外排效应”,体内生物利用度较低,限制了其临床治疗的应用。本课题通过对白杨素进行Mannich碱结构修饰,以期获得新型的具有选择性高效低毒的抗癌候选药物。本文以间苯三酚二水合物和乙腈为原料,在三氯氧磷催化下,经Hoesch乙酰化反应,缩合成三羟基苯乙亚胺,再煮沸水解成三羟基苯乙酮一水合物(收率85.8%,纯度98.0%)；三羟基苯乙酮一水合物和苯甲酰乙酸乙酯减压热缩合成6-乙酰基白杨素(收率65.0%,纯度95.0%)；6-乙酰基白杨素和有机仲胺与甲醛为原料,在有机溶剂中,经Mannich反应,热缩合成7种6-乙酰基白杨素Mannich碱衍生物：6-乙酰基-8-哌啶醇亚甲基-白杨素(收率92.0%,纯度98.5%),6-乙酰基-8-羟乙基哌嗪亚甲基-白杨素,6-乙酰基-8-脯氨醇(+)亚甲基-白杨素,6-乙酰基-8-吗啉亚甲基-白杨素,6-乙酰基-8-硫吗啉亚甲基-白杨素,6-乙酰基-8-甲基哌嗪亚甲基-白杨素,6-乙酰基-8-哌啶亚甲基-白杨素,并用波谱学进行了确证和表征,均为未见文献报道的新化合物。本文采用摇瓶法对所设计合成的6-乙酰基白杨素Mannich碱衍生物在正辛醇-水(1：4)中的脂水分配系数进行了测定,其中6-乙酰基-8-哌啶醇亚甲基-白杨素logP 1.63最为优良。本文采用MTT法对所设计合成的6-乙酰基白杨素Mannich碱衍生物对人胃BGC-823肿瘤细胞体外抑制活性进行了初筛。结果显示,在1.25-20μM范围内6-乙酰基白杨素Mannich碱衍生物均呈现明显的浓度依赖关系。将6-乙酰基-8-哌啶醇亚甲基-白杨素对5种肿瘤细胞进一步复筛。结果显示,6-乙酰基-8-哌啶醇亚甲基-白杨素抗增殖活性强度(IC506.1μM,2.5μg/ml比白杨素(IC5025μM)强4倍。综上所述,在所设计合成的7种6-乙酰基白杨素Mannich碱衍生物中,其中6-乙酰基-8-哌啶醇亚甲基-白杨素最为优良,有望成为新的抗癌候选药物。
郭红敏[4]2016年在《黄芩素全合成及其酰化Mannich碱衍生物结构设计》文中研究指明在细胞增殖过程中的细胞周期蛋白激酶CDK1是唯一必须的,已成为抗癌药物研究的最新靶点。天然的黄酮类化合物是CDK1选择性抑制剂,其中黄芩素的活性最强。黄芩素不直接杀伤细胞,而是利用正常细胞和肿瘤细胞的氧化还原状态的不同机制,通过对细胞内活性氧的调控,选择性诱导肿瘤细胞凋亡,而不影响正常细胞功能。但由于其溶解性差,生物利用度低的原因不能达到临床用药要求。因此,以黄芩素为先导化合物的结构修饰引起人们的关注,其中最有效的为黄芩素Mannich衍生物。本文以间苯三酚二水合物和乙腈为原料,在三氯氧磷催化下,经Hoesch反应,缩合成三羟基苯乙亚胺,再水解成三羟基苯乙酮一水合物(收率85.8%,纯度98.0%)三羟基苯乙酮一水合物和苯甲酰乙酸乙酯热减压缩合成6-乙酰基白杨素(收率65.0%,纯度95.0%)；6-乙酰基白杨素在4%NaOH中用H202溶液氧化,全合成得到黄芩素(收率86.6%,纯度96.0%)。以黄芩素为原料,经过酰化反应,得到3种酰化黄芩素：6-乙酰基-黄芩素,6-丁酰基-黄芩素和6-苯甲酰基-黄芩素。以黄芩素,6-乙酰基白杨素和酰化黄芩素为先导化合物与有机仲胺和甲醛,在有机溶剂中,经Mannich反应,热缩合得到6种黄酮Mannich衍生物：8-哌啶醇亚甲基-黄芩素(黄芩素哌啶醇,BA-j),6-乙酰基-8-哌啶醇亚甲基-白杨素(CH-j),6-乙酰化-8-哌啶醇亚甲基-黄芩素(ACBA-j),6-乙酰化-8-脯氨醇亚甲基-黄芩素,6-丁酰化-8-哌啶醇亚甲基-黄芩素,6-苯甲酰化-8-哌啶醇亚甲基-黄芩素。共得到5种新化合物,并采用波谱学进行了结构表征。采用细胞内H202选择性荧光探针PF1技术,评价所设计合成的黄酮Mannich碱衍生物对细胞内H202水平的影响。结果显示CH-j, BA-j和ACBA-j均可提高对肿瘤细胞H202水平；BA-j和ACBA-j均可提高对被激活的B/T淋巴细胞内的H202水平, ACBA-j比BA-j强1倍,对正常单核细胞无影响；CH-j对正常单核细胞和被激活的B/T淋巴细胞内的H202水平均无影响。采用MTT法来评价体外抗肿瘤细胞癌增殖活性。结果显示：BA-j, ACBA-j和CH-j的IC5o分别为12.5μM、11.36 u M和625μM。结果表明：CH-j的体外抗肿瘤增殖活性比BA-j和ACBA-j强1倍。综上所述,以间苯三酚,苯甲酰乙酸乙酯和哌啶醇为主要原料,设计全合成得到黄芩素和BA-j以及5种新Mannich碱衍生物。活性评价显示,其中 CH-j作为候选化合物对实体瘤可能具有一定的应用前景。
朴日阳, 刘百里, 计志忠, 宋连生, 耿月[5]1998年在《2-羟基-3-甲基-环戊-2-烯酮 Mannich 碱衍生物的合成及其抗癌活性》文中进行了进一步梳理以２羟基３甲基环戊２烯酮为母体化合物设计合成了１０个双Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物，４个单Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物．体外细胞毒性试验和ＤＮＡ合成抑制试验结果表明：脂肪胺、杂环胺双Ｍａｎｎｉｃｈ碱活性较强，优于阳性对照药５Ｆｕ；二甲胺单Ｍａｎｎｉｃｈ碱活性较强，而芳胺类Ｍａｎｎｉｃｈ碱活性很弱，ＩＣ５０值大于５０ｍｇ／Ｌ．
马继刚[6]2008年在《黄酮衍生物CDKs抑制剂的合成与构效关系》文中研究表明蛋白激酶调节许多重要的生物机制,包括新陈代谢,细胞生长、增殖、分化和凋亡。很多疾病都与蛋白激酶细胞信号转导的异常有关。人类基因编码中600多种蛋白激酶已被发现,其中细胞周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinases,CDKs)是控制细胞循环与增殖过程重要调节者,已成为筛选抗癌药物的靶点。黄酮类化合物广泛存在于自然界中,具有多种生物活性,但是生物活性较弱。本文通过对天然黄酮化合物进行结构修饰,探讨对细胞周期素依赖性蛋白激酶活性抑制及其构效关系。本文采用Mannich反应合成了一系列黄酮类衍生物,运用荧光共振能量转移技术(FRET)对CDK1/Cyclin B的抑制活性进行了评价。结果显示:8位含氮黄芩素衍生物具有较强的抑制活性,其中,8-二甲胺基亚甲基黄芩素,8-吡咯烷基亚甲基黄芩素和8-六氢吡啶基亚甲基黄芩素的抑制活性(IC_(50)1.05-1.28μM)是黄芩苷的(IC_(50)14.36μM)的14倍,8-甲基哌嗪基亚甲基黄芩素,8-吗啉基亚甲基黄芩素和8-硫吗啉基亚甲基黄芩素的抑制活性(IC_(50)0.27-0.38μM)与Flavopiridol(IC_(50)0.30μM)相当,是黄芩苷的50倍。构效关系研究结果表明:(1)8位含氮取代基的存在与位置对CDK1/Cyclin B的抑制活性起到了至关重要的作用,且随着杂原子数目增多,以及脂水分配系数降低,活性增强,这是由于N原子占据了CDK1/Cyclin B的ATP结合口袋中氨基结合区;(2)4位羰基,5位酚羟基,7位酚羟基所构成的酸性基团是必需的,酚羟基的缺失以及甲基化都会影响到抑制活性,6位增加酚羟基,活性增强,这是由于该组酸性基团占据了CDK1/Cyclin B的ATP结合口袋中磷酸结合区;(3)2位为疏水取代基团是必需基团,卤素等疏水性基团的引入,使活性增加,而羟基等亲水基团的引入,可使活性消失,这种脂溶性基团是ATP所不具有的,它可能与CDK1/Cyclin B的疏水性口袋结合,导致其构型发生改变。本文设计合成的17个含氮黄酮衍生物,其中8个化合物未见文献报道。从22个化合物筛选中,得到6个活性较高的黄酮有机胺类CDKs抑制剂,其中8-甲基哌嗪亚甲基黄芩素为本课题首次设计并合成,有望成为一种新型的CDKs抑制剂。
段可可[7]2014年在《黄酮类化合物Mannich碱衍生物的合成及其AChE抑制活性的研究》文中研究指明黄酮类化合物广泛存在于自然界中，是一类重要的天然产物，具有重要的药用活性，如具有抗癌抗肿瘤活性、抗菌抗病毒活性、抗心血管疾病、酶抑制活性、抗自由基抗氧化活性等。香叶木素、金合欢素都是常见的天然黄酮类化合物，具有抗癌、抗肿瘤、调节免疫、抗疲劳等生物活性。为了进一步研究这些天然黄酮类化合物的生物活性、探讨其构效关系以及满足新药研发的需要，本论文以自然界中大量存在的且廉价易得的橙皮苷、柚皮苷和间苯三酚为原料，合成了一系列黄酮类、黄酮醇类化合物及黄酮类Mannich碱衍生物。1、以橙皮苷为起始原料，经酸催化糖苷水解、I2/Py脱氢，选择性甲基化等反应合成了7,3′-O-二甲基香叶木素1、3′-O-甲基香叶木素2。并以这两种化合物为底物，与甲醛、二级胺在酸性条件下发生Mannich反应，对其进行胺甲基化修饰，合成了一系列新的黄酮Mannich碱衍生物4~12。2、以柚皮苷为起始原料，经I2/Py脱氢、选择性甲基化，糖苷酸化水解等反应合成了金合欢素3，然后以此化合物为底物与甲醛、二级胺在酸性条件下发生Mannich反应，将胺甲基引入该母体结构中，设计合成了一系列新的Mannich碱衍生物13~18。3、以间苯三酚为原料，经F-C酰基化反应、苄氧基化反应、醛酮缩合、查尔酮氧化关环、Baker-Venkatarama重排反应、DMDO氧化反应、H2-Pd/C还原反应等步骤合成了天然产物山奈酚。4、对合成的化合物进行体外乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性的研究，采用改性的Ellman法,以甲磺酸新斯的明为阳性对照物,测定合成的一些列黄酮Mannich碱衍生物的乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性。其结果表明，化合物4,5,6,7,9,15,17,18都具有良好的乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性,其中化合物5(IC50=0.54μmol L-1)具有比阳性对照物甲磺酸新斯的明(IC50=1.38μmol L-1)更强的AChE抑制活性，化合物6(IC50=1.39μmol L-1)与阳性对照物甲磺酸新斯的明的活性相近。本文共合成了15个未见文献报道的黄酮类Mannich碱衍生物，2个黄酮醇类化合物，所合成的化合物都经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)、质谱(MS)中多种表征方法所确证。
尹凯[8]2008年在《多氟烷基乙基和葡萄糖基取代的三唑类化合物的合成及生物活性研究》文中指出三唑类化合物具有高效、广谱杀菌活性,同时也具有止痛消炎、抗血压、抗肿瘤、植物生长调节以及舒张血管等活性,已引起了各国化学家的高度重视,掀起了一股三唑类化合物的研究热潮。而近年来,含氟有机化合物也得到广泛的应用,这主要是因为氟原子或含氟链段导致化合物物理、化学和生物学性质产生很大的变化。关于三唑环NH上的氢原子的反应已有较多的研究,比较典型的就是Mannich反应,但是对于该氢原子被多氟烷基乙基取代的化合物,除本研究小组外未有文献报道。本文的第二章先用芳香羧酸与氨基酸形成酰胺,然后进行关环得到相应的1,2,4-三唑-5-硫酮(6a ~ 6f),再利用N-烷基化反应引入多氟烷基乙基,结合三唑类杂环化合物良好的生物活性,为筛选出具有活性的多氟三唑类化合物做准备,通过改变不同的取代基合成了12个新的目标化合物(7a ~ 7l)。部分化合物的生物活性正在测试研究之中。论文的第三章侧重于1,2,4-三唑席夫碱的合成,也是对第二章研究工作的继续。已有文献报道,1,2,4-三唑与醛缩合所形成的三唑席夫碱能发生很多新颖的反应,且其中许多具有强的生物活性。在杂环化合物合成研究中,使具有不同生物活性的官能团在同一分子中聚集,实现活性叠加,有望开发新的具有高效、广谱活性的新杂环化合物。有鉴于此,我们先将一些含不同取代基的芳香醛引入1,2,4-三唑,合成了一系列1,2,4-三唑-5-硫酮类席夫碱(10a ~ 10i及15a ~ 15d),再利用N-烷基化反应在1,2,4-三唑上引入多氟烷基乙基,得到了26个新的目标化合物(11a ~ 11i, 12a ~ 12i, 16a ~ 16d及17a ~ 17d)。初步生物活性测试结果表明,部分目标化合物具有明显的杀虫活性。糖类是自然界广泛存在的一大类具有生物活性的分子,它们参与了许多重要的生理和病理等过程。糖基化修饰可以显著降低某些天然药物的毒性并改善其吸收,因而目前合成糖基化合物来修饰天然药物已成为药物化学发展的一个重要领域。为降低三唑席夫碱的毒性、提高其药物活性,寻找有更好治疗效果的三唑席夫碱衍生物,本论文第四章通过引入糖基对它们进行了结构改造,合成了4个尚未见文献报道的葡萄糖基取代的三唑席夫碱化合物(18a ~ 18d)。初步生物活性测试结果表明,目标化合物具有较好的杀虫活性和抗癌活性。
高丽娜[9]2013年在《二茂铁基1，2，4-均三唑的Mannich碱衍生物的合成及性能研究》文中指出首先，以二茂铁甲酸为起始原料，经过酯化、成酰胼、成盐和扣环等四步反应，合成了重要的中间体化合物4-氨基-5-二茂铁基-4汉1,2,4-均三唑-3-硫醇(4)，并对已有研究重新进行了条件优化，测定了新的熔点，首次提供了iHNMR结构表征数据。将化合物4分别与肉桂醛、2-呋喃醛、3-吡啶醛、对氟苯甲醛和对氯苯甲醛等反应，首次合成了5种Schiff碱衍生物5(a-e)，最后将5与吗啉、氮甲基哌嗪或哌嗪等通过Mannich反应，首次合成了15种新型Mannich碱衍生物6(a-e)-(l-5)，并通过熔点测定、IR、^NMR和HRMS等方法表征，结果表明成功合成了20种新型目标产物。其次，对5种Schiff碱5(a-e)和15种Mannich碱6(a-e)-(l-5)首次进行了生物活性的测试：1.植物生长调节活性测试:通过黄瓜子叶生根法对化合物细胞分裂素活性进行测试，在10mg/L浓度下，除6a-l表现出一定的抑制效果，其它化合物都表现出一定的促进作用，且效果大都表现为A级，化合物6e-l的促进效果最明显，作用率高达92.9%，具有良好的细胞分裂素活性；小麦芽鞘法对其生长素活性进行了测试，在10mg/L浓度下，除6b-2、6b-3表现出一定的抑制效果，其它化合物都表现出一定的促进作用，5a、6b-3效果最为优良，表现为B级，其它化合物的促进效果不明显，多为C级或D级?，2.通过抑制稗草生根的方法，对5种Schiff碱和15种Mannich碱进行了除草活性测试：在Wmg/L浓度条件下，抑制剂对根的抑制性，除化合物6b-3和6e-3对草种的生长具有一定的促进作用外，大多都表现出良好的除草活性，其中化合物6a-2的效果最明显，抑制率高达99.50%，除草效果非常理想。3.对15种Mannich碱衍生物抑制CDC25B活性进行了筛选，结果表明，有14种表现出优良的抑制活性，其中12种化合物对CDC25B的抑制率在98%以上。第三，对5种Schiff碱5(a-e)首次进行了电化学行为的研究：以石墨烯修饰的玻碳电极作为工作电极，Britton-Robison为缓冲溶液，利用循环伏安法研究了pH对化合物5(a-e)的电化学行为的影响，结果表明5(a-d)在pH=2或3时具有良好的可逆性，确定了最优pH值。在最优pH值下，分别进行了扫速和浓度变化时对化合物5(a-d)的电化学行为的影响，结果表明，5(a-d)的氧化峰电流IP。与扫描速度呈现良好的线性关系，说明化合物5a-d电子转移多受吸附扩散混合控制；在10_3、0-.5X103、10_4、0.5><10_4和10_5mol/L等不同浓度时，浓度与氧化峰电流表现良好的线性关系，最低检测浓度为10-5mol/L,这为5(a-d)作为农药应用于农业生产时，检测其农药残留提供了重要的参考依据。
朴日阳, 刘百里, 计志忠, 宋连生, 耿月[10]1999年在《1,2-环戊二酮和1,2-环己二酮Mannich碱衍生物的合成及抗癌活性》文中研究指明根据某些萜类化合物的抗癌构效关系，设计合成了１，２环戊二酮和１，２环己二酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物．初步抗癌活性试验结果表明：１，２环戊二酮双Ｍａｎｎｉｃｈ碱抗癌活性较强，而１，２环戊二酮单Ｍａｎｎｉｃｈ碱及１，２环己二酮双Ｍａｎｎｉｃｈ碱抗癌活性较弱
参考文献：
[1]. 环戊（己）二酮-1，2 Mannich碱衍生物的设计、合成及抗癌活性研究[D]. 朴日阳. 沈阳药科大学. 1997
[2]. 3-异丙基、3-正戊基环戊二酮-1,2 Mannich碱衍生物的合成及抗癌活性[J]. 朴日阳, 刘百里, 计志忠, 宋连生, 付勤. 中国药物化学杂志. 1998
[3]. 6-乙酰基白杨素Mannich碱衍生物结构设计合成与表征[D]. 李海亮. 大连理工大学. 2016
[4]. 黄芩素全合成及其酰化Mannich碱衍生物结构设计[D]. 郭红敏. 大连理工大学. 2016
[5]. 2-羟基-3-甲基-环戊-2-烯酮 Mannich 碱衍生物的合成及其抗癌活性[J]. 朴日阳, 刘百里, 计志忠, 宋连生, 耿月. 中国药物化学杂志. 1998
[6]. 黄酮衍生物CDKs抑制剂的合成与构效关系[D]. 马继刚. 大连理工大学. 2008
[7]. 黄酮类化合物Mannich碱衍生物的合成及其AChE抑制活性的研究[D]. 段可可. 湖南大学. 2014
[8]. 多氟烷基乙基和葡萄糖基取代的三唑类化合物的合成及生物活性研究[D]. 尹凯. 湖南大学. 2008
[9]. 二茂铁基1，2，4-均三唑的Mannich碱衍生物的合成及性能研究[D]. 高丽娜. 辽宁师范大学. 2013
[10]. 1,2-环戊二酮和1,2-环己二酮Mannich碱衍生物的合成及抗癌活性[J]. 朴日阳, 刘百里, 计志忠, 宋连生, 耿月. 中国药物化学杂志. 1999
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