姚文艳1 张英1 审校
（广东医学院524000）
【摘要】microRNA(miRNA)是一类高度保守的非编码的单链小分子RNA，通过抑制靶基因调控基因转录后水平的表达，参与多种生理和病理过程。目前越来越多的研究证明miRNAs与多种肿瘤的发生、发展及预后有密切联系，包括乳腺癌。miR-155是目前在乳腺癌中研究较多的miRNAs，其高表达被认为是乳腺癌预后不良的危险因素，可能成为乳腺癌诊治、预后判断、疗效监测及转移的新型标志物。本文主要介绍循环miR-155目前在乳腺癌研究方面的进展，且对其作用进行展望。
【关键词】乳腺癌;miRNA;miR-155;诊治;预后
【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-7165（2015）10-0207-03
abstract:MicroRNAs (miRNAs) are kinds of highly conserved class of small non-coding RNAs, regulating gene expression post-transcriptionally by inhibitthe expression of target genes, and were involved in various physiological and pathological process. At present, an increasing number of evidencesprove that the miRNAs has a close correlation with the occurrence, development and prognosis of cancer, including breast cancer. Circulating microRNA- 155 is one of the most frequently studied oncomiRNAs, high expression of circulating miR-155 was considered as a breast risk factor that couldbe used as a diagnostic ,treatment and prognosis marker for breat cancer. sc This paper mainly introduces the study progress of miR - 155 in breast cancer,and carries on the outlook.Keyword:Breast cancer; MiRNAs; miR - 155; Diagnosis and treatment. Prognosis.
1 miRNAs与肿瘤的关系
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，仅次于肺癌，是目前威胁妇女健康的主要肿瘤[1]。根据世界卫生组织国际癌症研究中心（Internationl Aengcy for Reseach on Cancer,IARC）统计（2011 年），2008年全球女性乳腺癌的新发病例占全部女性恶性肿瘤新发病总数的22.9%;死亡率占所有女性恶性肿瘤死亡的13.7%，占所有女性死亡的1.7%[2]。在过去20年中随着诊断技术的提高，全球乳腺癌绝对数量上升了1.4 倍。世界上大多数国家和地区乳腺癌的发病率上升了30%~40%[2]。全世界范围内乳腺癌的死亡率总体上呈现下降的趋势，但是由于发病率的增长以及其较好的预后，乳腺癌已经成为全球患病人数最多的癌症，不仅严重威胁着女性的健康和生活质量, 而且给全球卫生系统带来沉重的负担。寻找特异性强、灵敏度高、准确性高、应用广泛的肿瘤标志物的检查方法，对乳腺癌进行早期诊断以及检测疗效、监测肿瘤复发、预后判断等一直是研究热点之一。
MicroRNAs(miRNAs)是近年来新发现的一类可调控基因表达的内源性非编码单链小分子RNA，长度约18～25 个核苷酸，其序列在物种间具有高度保守性，通过与靶基因的3'非翻译区(3'UTR)上的靶序列结合引起靶mRNA 降解或者翻译抑制，产生转录后基因沉默，抑制基因的表达，从而调控生物的发育周期和调节细胞的增殖、分化和凋亡等生理过程，同时miRNAs的异常表达与多种肿瘤的发生发展有着密切的关系[3,4]。目前认为，miRNAs在肿瘤发生中一方面可能起着癌基因的作用,如miRNA-21[5]；另一方面则可能起到抑癌基因的作用,如miRNA-145[6]；此外一些致瘤病毒编码的miRNAs也可能参与相关肿瘤的发生[7]。miRNA 不仅能调节细胞增殖肿瘤侵袭和干细胞分化等，而且还是调控肿瘤化疗耐药或敏感的重要作用靶点[8]。
MiRNAs具有较好的组织特异性，目前证实在乳腺癌、肝癌、肺癌、胃肠癌等多种恶性肿瘤中具有特定的表达模式。肿瘤组织中miRNAs 表达谱与肿瘤发生、发展及预后密切相关，但是检测技术相对复杂、对患者创伤大，而且必须在术后才能取得标本，很难在临床上广泛推广。自从Lwrie等第一个发现在血浆和血清中存在有miRNAs分子,并且发现这种分子独立于细胞之外，也不能被血液中降解其他RNA 分子的酶降解[9]。随后，Mitchell和Chen 几乎同时报道了人血浆或血清中存在稳定的miRNAs，这为学者研究血清肿瘤与miRNAs的关系提供了可靠的证据[10]。与组织miRNAs 对比，外周血血清miRNAs具有易获取，创伤小，可以连续动态检测和监测、含量丰富、稳点存在等特点，并且发现miRNAs与多种疾病密切相关[11-13]。以往普遍认为循环中的miRNAs主要来源于凋亡或坏死的细胞、细胞的主动释放及循环细胞的裂解等，但近来研究认为血液循环中的miRNAs是由肿瘤细胞通过外泌体选择性分泌而来的[14]，这也为循环miRNAs可以作为肿瘤标志物提供了可靠的依据，miRNAs 和肿瘤的关系已成为肿瘤领域中新的研究热点。
2 miR-155在乳腺癌中可能的作用机制
研究发现，miRNA-155 在人体中多种肿瘤中异常表达，包括乳腺癌[15]，是目前研究机制比较清楚的与乳腺癌相关的起着癌基因作用的一种miRNAs。miRNA-155位于人类21q21染色体的非编码转录本BIC(B cell integration cluster)第三外显子内[16],其表达水平受BIC的转录水平和miRNA 加工等调控。成熟的miR-155 单链序列为5’-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG-3’, 其可能是一个典型的多功能miRNA，不仅可能与肿瘤细胞增殖、凋亡、转移及预后不良密切相关。还与造血细胞分化、炎症、免疫应答和心血管疾病有关[17]。
MiR-155 第一次发现可作为人类肿瘤致癌基因是在B 细胞性淋巴瘤和慢性白血病中高表达[18]，随后在乳腺癌、肺癌、甲状腺癌等也发现其高表达，但是其在某些肿瘤中却发挥着抑癌基因的作用，如宫颈癌[19]。Zhu[20]等认为miR-155 可能通过抑制MAD1、MX11 及ROX/MNT 等基因表达促进MYC 基因活性，从而促进乳腺癌细胞增殖，发挥着癌基因作用。也有研究发现乳腺癌MDA-MB-453 细胞中miR-155 可以抑制阻断caspase-3 活性，从而有效地抑制细胞凋亡[21]。此外，Jiang S[22]等发现miR-155 可能转录后沉默SOCS1 基因（SOCS1 基因编码蛋白SOCS1，属于SOCS 蛋白家族，通过抑制JAKSTAT信号转导通路发挥着抑癌作用），导致细胞癌变，从而促进肿瘤的发生。
上皮来源的肿瘤细胞经历上皮间质转化（epithelial-to- mesenchymaltransition，EMT)是被认为是肿瘤发生转移的第一步，其可诱导肿瘤原发灶播散，浸润周围组织及远处转移。在EMT 过程中，肿瘤细胞获得迁移能力，其上皮标志物E-cadherin 消失，间质标志物vimentin却表达增加[23]。最近的一项研究显示miR-155 在老鼠正常乳腺组织上皮细胞（NMuMG cells）高表达，一方面通过破坏细胞桥接，促进肿瘤细胞的浸润和转移，另一方面通过调控TGF-β/Smad4 通路EMT 和细胞转移及侵袭。RhoA是调节细胞进程的基因，包括细胞的粘附、运动和极性，也是一个重要的调节细胞信号连接和稳定性的调节器，miR-155 可直接抑制RhoA 的表达。这些揭示了miR-155通过调节TGF-β/Smad4 通路和下游调节RhoA 蛋白表达驱动EMT进程[24]。也有研究认为miR-155 可以通过靶向抑制FOXO3a，促进肿瘤转移与侵袭[25]。FOXO3a是叉头框（Forkhead Box,FOXO）转录因子家族的一员，又称为FKHR样蛋白1（FKHRL1）,可以诱导细胞周期发生G0/G1期阻滞，从而调控细胞周期[26-28]。这些研究表明，miR-155可能在乳腺癌的发生发展转移中发挥着重要作用。
3 循环miR-155 在乳腺癌中的临床意义
越来越多的研究表明，循环miR-155 在乳腺癌的早期诊治、预后、疗效监测、转移等发挥着重要的作用，一系列研究发现循环miR-155 在乳腺癌中的表达较正常组显著上调[29，30,31，32]，且有研究进一步深入研究发现在原发性乳腺癌中miR-155表达水平在浸润性乳腺癌显著高于非浸润性乳腺癌，差异有统计学意义，表明miR-155 可能可以作为乳腺癌诊断的肿瘤标志物。
乳腺癌的治疗效果和预后不仅跟乳腺癌的临床分期、肿瘤负荷、组织分级、淋巴结转移、激素受体、Ki-67 等临床病理密切相关，也与分子分型密切相关。一般来说，临床分期晚、肿瘤负荷越大、组织分级越高，淋巴结发生远处转移的患者，其预后越差。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）是雌激素信号通路的重要蛋白,在乳腺癌发展和分化中发挥着重要作用[33]。它们均，在肿瘤预后及治疗疗效预测中均有重要价值。ER 和PR 是基因调控的二聚体蛋白，两者共同作用可直接调控乳腺上皮的生长分化和发展[34]，也被认为是引起青春期和绝经后乳腺癌的高危因素。乳腺癌患者中ERα过表达是一个很好的预后因子，一般来说ERα 阳性的乳腺癌患者肿瘤生长缓慢、低分化、DNA保存着二倍性，因此有更好的总预后[34]。雌激素受体和孕激素受体是乳腺癌最重要的分子生物学标志物，对判断乳腺癌的预后、选择内分泌治疗、化疗及预测疗效方面都具有重要意义。Her-2 在60%的导管原位癌中和20%-30%的浸润性导管癌过表达和扩增，在Paget’s 乳腺癌中几乎100%过表达和扩增；且在不同类型中表达率不同，乳腺浸润性导管癌中最高，为70.6%，单纯性乳腺癌为57.1%，乳腺髓样癌为50%。Her-2阳性乳腺癌具有高浸润性，对化疗较不敏感且容易转移；且易发，复发率为32.8%，而阴性者复发率为12%；Her-2 在乳腺癌的诊断、治疗、预后起到重要的临床指导作用。Ki-67是一种在增殖细胞中表达的非组蛋白性核蛋白，发现于细胞扩增周期除G0 外的G1，S,G2 和M 期[35]，与细胞合成代谢有关，因此它的表达可以用来监测细胞扩增，常作为肿瘤细胞增殖活性的可靠标记[36]。Ki-67 表达阳性的乳腺癌恶性程度大，细胞增殖活跃，侵袭性大，转移机会高，预后较差，Ki-67 指数高的病人无病生存率及总生存率明显下降。刘[29]等发现miR-155在乳腺癌中表达上调，并且与乳腺癌的临床分期、组织分级和分子分型密切相关。临床分期越晚，组织分级越高相对表达含量越高，在三阴性乳腺相对表达量最高，其次依次是HER-2(+),LuminaB型和LuminalA型。Zhu[37]等也发现miR-155 在乳腺癌中较正常组织表达水平上调，而且跟淋巴结有无转移，激素受体有关，淋巴结有远处转移的表达水平高于淋巴结阴性，ER阴性表达水平高于ER 阳性，PR 阴性高于PR阳性。王[38]等也有同样发现。Roth[39]等同样检测乳腺癌血浆中miR-155的表达水平，结果显示原发性乳腺癌（Mo）期患者血浆中miR-155 过表达，且与早期患者（T1-T2 级）相比，miR-155在晚期患者（T3-T4级）的血浆水平明显较高。转移性乳腺癌（M1 期）患者血浆循环miR-155 明显高于健康对照的，同时也检测了miR-155手术前后的表达水平变化，发现手术后miR-155 表达水平显著降低，这表明miR-155的表达水平可能跟肿瘤负荷相关。郭彦伟[40]等研究表明乳腺癌腋淋巴结转移阳性患者Ki-67 过表达率高于阴性者；C-erbB2 表达越强，Ki67 表达也越强，ER、PR 表达越强，则Ki67表达越弱。综合以上研究表明，乳腺癌循环中miR-155 表达水平，临床分期越晚，组织分级越高，肿瘤负荷越大，相对表达量越高，激素受体阴性大于激素受体阳性，三阴性表达水平大于HER-2 阳性大于luminal型，ki-67阳性高于阴性，这与乳腺癌的临床病理在乳腺癌的预后关系是一致的。王晓庆[41]等运用PCR对乳腺癌患者血清中miR-155表达情况进行分析，发现血清miR-155在乳腺癌患者的分子分型及分期方面的差异有统计学意义(p<0.05)，相对表达量三阴型>HER.2(+)型>luminalB型>luminalA 型，可见激素受体阴性者，血清miR-155水平高于激素受体阳性者，且血清miR-155 水平与乳腺癌的恶性程度及生存率方面具相关性，随恶性程度表达水平有上升趋势。以上研究揭示了miR-155可以作为乳腺癌预后预测的肿瘤标志物。
化疗是治疗乳腺癌的主要治疗手段之一。然而，化疗治疗过程中，由于有部分肿瘤细胞可以逃避化疗药物的攻击，长时间潜伏在人体里，在某些情况下在一定诱发因素的作用下，肿瘤细胞发生便转移或复发，这种情况称为肿瘤休眠（tumor dormancy）。肿瘤休眠是导致化疗疗效欠佳的原因之一[42]。
随着对miR-155的深入研究，有研究报道miR-155 在多种肿瘤（如肺癌、乳腺癌）治疗中与放化疗相抵抗，可以诱导肿瘤细胞产生耐药，使化疗药物治疗效果降低[43,44]。然而，也有研究者通过检测乳腺癌患者术前、术后1 个月，标准周期采用一线化疗药物标准治疗后1 个月miR-155的表达水平，通过比较分析，发现miR-155相对表达量术后显著降低，化疗后也比术后降低[44]。目前尚无定论miR-155是否能抵抗放化疗治疗，降低治疗疗效。更多大型的深入研究需要加以进行。
通常临床医生对癌症患者的管理对治疗疗效的监测很重要，可以及时了解药物疗效从而决定是继续原治疗方案还是更改治疗方案。目前用来动态连续监测乳腺癌治疗疗效的血清肿瘤标志物比较普遍的是CA153和CEA，它们表达水平上升往往意味着疗效欠佳或者肿瘤复发转移[45]。但是，它们的敏感性和特异性不强。CEA在乳腺癌血浆表达的阳性率为32.5%，I、II期为13.24%，III、IV 期为40%-73%，CA15-3I期为0-25%，II 期为8%-41.7%，III19%-80%、IV 期为38%-100%，特异性比较高为89%-100%[45]。有研究显示CA-153阳性患者经过新辅助化疗后表达水平下调，从45.8±6.3u/ml 降为32.5±6.8u/ml,p＜0.05，差异有统计学意义，并且认为与乳腺癌肿瘤负荷相关，治疗有效，肿瘤负荷减少，CA-153水平变化与治疗疗效是一致的[45]。但是它们的临床监测作用是有限的，在开始化疗后6-12周在血浆中会出现假阳性的上升，可能是由于药物诱导细胞死亡引起的[45]。由于这是发生在治疗过程中，对监测疗效有一定的影响。
已有多项研究显示miRNAs 在其他肿瘤治疗前后表达水平下调，如鳞状细胞癌中的miR-184，结肠癌中的miR-17-3P 和miR-92，胰腺癌中的miR-18a，肝细胞癌的miR-122[45]，miR-155 在乳腺癌治疗前后表达的差异也有研究。在一项研究中检测（要用的）29名接受手术和术后化疗的55%的患者，血浆CA153 表达上升，而所有患者检测到化疗后血浆miR-155下降。CEA 也有同样的趋势。由于研究的患者大部分都是II/III 期的病人。而且根据最新的ASCO，CA153 和CEA 被推荐用于监测转移性乳腺癌研究者得出miR-155比CEA、CA5-3 更敏感和更直接反映肿瘤负荷的变化，这就为miR-155 作为监测疗效的可能性提供了依据。另一方面，血浆miR-155对比CA153、CEA有更短的半衰期[45]。
3 结语与展望
MiR-155从逐渐被人关注到目前被广泛研究，目前已有多项小型研究结果证实循环miR-155可作为乳腺癌诊断、疗效评价和监测、预后及远处转移的新指标。由于研究使用检测手段不统 一、样本研究量相对较少，个体间血清miRNAs变异较大，miR-155作为乳腺癌的预后因子还是存在争议的。目前需要更多大型深入研究，了解乳腺癌miR-155与临床病理资料的关性性，并于组织中的表达相联系，建立相关性，以期得到更有意义的结果。MiR-155作为循环中可靠的miRNAs生物标志物在乳腺癌肿瘤管理将变得便利。然而，由于目前没有统一正确的检测标准和方法，miR-155标志物的发展会变得很艰难。
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论文作者:姚文艳1 张英1 审校
论文发表刊物:《医师在线》2015年5月第10期供稿
论文发表时间:2015/7/10
标签：乳腺癌论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 基因论文; 水平论文; 疗效论文; 患者论文; 《医师在线》2015年5月第10期供稿论文;