赵小翠 韩燕 霍朝辉 杨包臣
天津医学高等专科学校，药学方向 300222
摘要：蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制；但若能清楚其临床特征，并加以药物干预，那么将有助于减轻心脏毒性，保证临床用药安全。本文从蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段方面入手，阐述蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展。
关键词：蒽环类药物；心脏毒性；防治措施；药物干预；临床特征
蒽环类药物主要是指去甲氧柔红霉素、阿霉素以及柔红霉素等药物，属于临床一线抗肿瘤药物，广泛应用于乳腺癌、白血病、骨肉瘤及胃癌等恶性肿瘤的治疗。在临床使用过程中，蒽环类药物具有的心脏毒性日趋明显，轻则表现为无任何临床表现的偶发心电图异常，重则引发心力衰竭，甚至诱发心源性猝死。但目前尚不明确蒽环类药物导致心脏损伤的病机，现阶段受到普遍支持的可能性原因包括自由基氧化、心肌细胞钙离子超负荷或线粒体释放色素C等[1-2]。近年来，随着肿瘤发病率的提高，越来越多新类型抗肿瘤药物应用于临床，肿瘤患者死亡率趋于下降趋势。这也成为蒽环类药物所导致的心脏毒性问题越来越突出的原因之一。本文详见蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段阐述如下。
1.蒽环类药物心脏毒性
按照发病时间的不同可将心脏毒性分为三大类，其一为急性心脏毒性，多在蒽环类药物给药后几小时至几天内发生。其二为慢性心脏毒性，是指在应用蒽环类药物化疗后1年后出现的类型。其三为应用包含蒽环类药物在内的化疗药物数年后出现心脏毒性[3]。
使用蒽环类药物化疗的肿瘤会出现合并症之一的急性心脏毒性，多在给药后7天发生，听诊或心电图可见其心电图检查结果异常，心律不齐的情况。特别严重者甚至可出现心肌炎，或心力衰竭。蒽环类药物化疗后出现的心律不齐表现多样，以窦性心动过速最为多见，但多一过性，且可逆，心电图异常情况很快消失。
使用蒽环类药物化疗患者中出现慢性心脏毒性者仅占总数的1.7%，但死亡率高达一半，比如小儿心功能不全。而心脏毒性迟发型则多见于心肌细胞负荷过重，有无法保证人体正常生长，以及人体异常情况发生（比如孕妇）。
需要注意的是，蒽环类药物引发心脏毒性的发生风险与其药物累积量关系密切，即药物累积量越高，心脏毒性发生风险越高。但在观察心脏毒性时，不应忽视患者的个体化差异，这表明在蒽环类药物引发心脏毒性机制及过程中，可能有遗传因素及基因因素参与其中。蒽环类药物对心脏的毒性多通过心电图、超声心电图、TDI、心内膜心肌活检、脑钠肽及肌钙蛋白等指标开展检测。
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2.药物干预
蒽环类药物所引发的心脏毒性目前尚无有效的治疗性药物，多依靠预防措施降低心脏毒性发生风险。预防性干预措施主要包括非药物干预及药物干预两大类[4]，其中非药物干预主要包括有氧运动、限制蒽环类药物使用剂量及良好的生活起居等。但由于个体化差异的存在，因此在限制蒽环类药物累及方面需进一步研究观察，目前尚无定论。
按照药物种类的不同，可将药物干预措施分为以下几点：（1）铁离子螯合剂，典型代表性药物为右雷佐生。右雷佐生属于Fe3+螯合剂，当其进入细胞内时很容易能够见到水解反应的发生，进而与有Fe3+的蒽环类药物竞争，很容易夺取Fe3+，从而抑制活性氧自由基的释放，达到干预心脏毒性的作用。美国，目前已经允许将蒽环类药物用于阿霉素累积治疗总量≥300mg/m2的乳腺癌转移病灶的治疗方案中，因此在蒽环类药物应用过程中联用铁离子螯合剂可产生一定的心脏毒性预防性作用。（2）ACEI，这与使用蒽环类药物后，其心脏毒性能够在激活患者体内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，提高左心室壁应力，促使全身微小血管被收缩，心脏长期代偿性工作，最终引发心力衰竭。因此多利用ACEI药物应对心功能不全的发生。ACEI药物种类多样，比如依那普利、培哚普利等，但目前在临床上对于ACEI类药物的抗心脏毒性作用仍存在较大争议，这与使用ACEI类药物后比较容易出现不良反应有关。（3）ARB类药物，具有扩张外周血管，降低心脏后负荷、保护心功能的作用。比如坎地沙坦；ARB类药物能够应对蒽环类药物所引发的心脏毒性在于ARB类药物能够抑制蒽环类药物心脏损伤时ROS，避免心肌细胞的氧消耗，从而发挥保护心脏的作用。（4）β受体阻滞剂，比如卡维地洛，奈必洛尔；可通过抗氧化、减少氧自由基的合成量、抑制脂质过氧化等作用发挥保护心脏功能；β受体阻滞剂单用或与ACEI类药物联用均可，但由于关于β受体阻滞剂保护心脏作用的试验结果并不一致，因此仍需进一步研究。（5）他汀类药物，比如瑞舒伐他汀等；动物实验证实，他汀类药物除了普遍认可的降脂作用外，还具有抗炎、抗细胞氧化的作用，对由蒽环类药物所引起的心功能下降具有良好的预防作用。（6）醛固酮受体拮抗剂，比如螺内酯，一方面能够发挥保钾利尿作用，另一方面能够显著抑制心肌重塑过程，促进新功能恢复。（7）抗氧化剂，比如维生素A/C/E，以及辅酶Q10等，目前针对蒽环类药物引发的心脏毒性干预方案中纳入抗氧化剂后能够发挥效用仍存在一定的争议。（8）中药，国内相关领域研究人员针对中药对心脏的保护作用开展了大量研究；王迎利，李靖立，闫志虹，等人[5]研究发现，两组恶性肿瘤患者均在治疗方案中纳入蒽环类药物进行化疗，其中一组联用参麦注射液，结果显示使用中药组心功能各项指标、心电图检测结果均正常，已经出现的心悸气短等症状在干预后14d内消失，研究证实参麦注射液对于蒽环类药物引发的心脏毒性作用能够发挥良好的预防作用。
3.小结
蒽环类药物属于比较常用的抗肿瘤药物，但其引发的心脏毒性对于患者而言也是一种威胁，因此在使用前需先评估使用蒽环类药物后可能出现的心脏毒性风险，同时根据其个体化差异对治疗方案进行相应调整，或联用其他药物，同时在使用蒽环类药物后需持续监测患者生命体征，一旦发现心脏毒性相应的临床症状或体征，需立即停药，并采取对症处理方案，尽量缓解心脏毒性造成的心肌损伤，但在研究领域，仍需继续深入研究心脏毒性的防控方案，以保证临床用药安全。
参考文献：
[1]蔡亚红，唐方明.蒽环类药物的心脏毒性预防措施研究进展[J].新乡医学院学报，2018，35（3）：244-247.
[2]曲敬琨，张佳，张靖，等.蒽环类药物心脏毒性防治药物研究进展[J].中国肿瘤临床，2014，41（22）：1474-1477.
[3]秦聪.蒽环类药物心脏毒性的临床特征与防治[J].实用临床医学，2017，18（7）：100-103，107.
[4]顾觉奋.蒽环类药物心脏毒副作用机制及防治措施的研究进展[J].国外医药（抗生素分册），2015，36（6）：241-248，255.
[5]王迎利，李靖立，闫志虹，等.参麦注射液对改善药物心脏毒副作用的疗效评价[J].中国实用医药，2017，12（5）：123-125.
论文作者:赵小翠,韩燕,霍朝辉,杨包臣
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年7月20期
论文发表时间:2018/8/31
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