(重庆医科大学附属儿童医院 重庆 400014)
【摘要】川崎病（KD)是一种病因不明的全身中小血管炎症综合征。目前公认的疗法为单次静脉注射丙种球蛋白(IVIG)联合阿司匹林口服，但仍有大于10%的患儿对初次IVIG治疗无应答。因此，尽早识别IVIG无反应KD，并给予积极治疗，对于改善其远期预后十分关键。本文综述了IVIG无反应KD的危险因素、和预测评分体系。
【关键词】川崎病；丙种球蛋白；评分体系
【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）22-0008-02 Predictors and scoring system research of intravenous gamma globulin no reaction of kawasaki disease Ye Xiaochun, Zhang Jing.
Affiliated Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China
【Abstract】Kawasaki disease (KD) is a kind of unknown etiology of systemic small vascular inflammation syndrome. Now recognized therapy for single intravenous gamma globulin (IVIG) in combination with aspirin oral, but there are still more than 10% of children for initial IVIG treatment no answer. Therefore, early identification IVIG unresponsive to KD, and give positive treatment, to improve the long-term prognosis is critical. This paper summarizes the risk factors of IVIG unresponsive KD, and predictive scoring system..
【Key words】Kawasaki disease; Gamma globulin; Scoring system
川崎病（Kawasaki disease，KD)是一种病因不明的全身中小血管炎症综合征，其最主要的并发症是冠状动脉损伤（coronary artery lesions，CALs），严重时可致冠状动脉瘤、心肌梗死甚至猝死。目前公认的疗法为单次静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)2g/kg联合阿司匹林口服，但仍有大于10%患儿对初次IVIG治疗无应答，且这部分患儿更容易发生冠脉损伤。因此，尽早识别IVIG无反应KD并给予积极治疗，对于改善其远期预后十分关键。本文就IVIG无反应KD的危险因素、预测评分体系进行综述。
1.IVIG无反应KD的定义
KD患儿在起病10天内接受大剂量IVIG(2g/kg)联合阿司匹林（30～50mg/kg）标准治疗后36h仍持续发热(体温≥38℃)或给药后2～7天再次发热（除外继发感染），即为IVIG无反应KD。
2.IVIG无反应KD的危险因素及预测体系
大量研究表明IVIG无反应KD患儿CALs的发生率较IVIG敏感者高，因此若能找到发生IVIG无反应的危险因素并对其进行预测，并及早干预，可能减少冠脉损伤的发生，改善IVIG无反应KD的预后。近十几年来，为了明确IVIG无反应KD的危险因素并找到合适的预测评分方法，国外学者做了很多研究。
2.1 亚洲国家对IVIG无反应KD的预测研究
2000年，日本的Fukunishi等[1]对82例KD的临床资料进行总结。其中IVIG敏感组69例，IVIG无反应组13例，得出C-反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）及血红蛋白（Hb）是IVIG无反应的危险因素。该研究是最早提出IVIG无反应KD的预测体系，指出：当满足CRP＞100mg/L、LDH＞590IU/L，包括或不包括Hb＜100g/L，即可考虑IVIG无反应KD可能。Wakiguchi等[2]研究对比了IVIG无反应和IVIG敏感患儿人类白细胞抗原（HLA-DR）在CD4+和CD8+T细胞表达率，得出IVIG无反应KD患儿T细胞HLA-DR的表达率显著升高，认为可以将其作为预测IVIG治疗反应的指标。2006年，Kobayashi等[3]通过大样本研究提出了Kobayashi评分体系，即IVIG初次治疗时间＜4天，(2分)；N%≥0.8，(2分)；AST≥100IU/L，(2分)；年龄≤1岁，(1分)；PLT≤300×109/L，(1分)；CRP≥100mg/L，(1分)；血钠≤133mmol/L (2分)。当总分≥4分时，为IVIG无反应高危。同年，Egami等[4]提出了Egami评分系统：年龄＜6个月，(1分)；IVIG初次使用时间＜4d，(1分)；PLT≤300×109/L，(1分)；CRP≥80mg/L，(1分)；ALT≥80IU/L；(2分)。当总分≥3分时，发生IVIG无反应的可能性大。
近年来，国内也意识到IVIG无反应KD危险因素及临床预测的重要性。基因水平上，Kuo等[5]研究进一步验证了FCGR2A基因与KD易感性的相关性，发现FCGR2A基因上的CpG J位点和K位点与IVIG治疗反应有关。Lin等[6]对台湾地区KD患儿回顾性分析后提出了Formosa评分体系：ALB＜35g/L，(1分)；N%≥0.6，(2分)；颈部淋巴结肿大，(1分)，当总分≥3分时，提示IVIG无反应，其敏感度为86.2%，特异度为81.3%。Fu等[7]对2002-2010年北京儿童医院收治的1177例KD患儿分析提出Fu评分体系：多形性皮疹，(1分)；肛周改变，(1分)；IVIG病程4d内使用，(2分)；CRP≥80mg/L，(2分)；N%≥0.8，(2分)。当总分≥4分时，为IVIG无反应高危患儿。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆何跃娥等[8]对310例温州地区KD患儿进行回顾性分析得出：ALT≥84IU/L，总胆红素≥15.39ummol/L是丙球无反应型川崎病的两个独立的预测因子。
亚洲其它国家也对KD做了大量的研究。Lee等[9]对99例韩国KD患儿的研究表明，IVIG无反应组与敏感组在WBC、CRP、N%、ESR、N末端前脑利钠肽、肌酸激酶MB同工酶有显著差异。该研究中还计算了以上实验室指标在IVIG治疗前后差值/IVIG治疗前数值的比值（即FC值），得出FC-CRP在IVIG无反应组显著低于IVIG敏感组。因此，他们认为FC-CRP有一定的预测价值。Cho等[10]的研究指出不完全KD更容易发生IVIG无反应，且通过多因素回归分析找到不完全KD发生IVIG无反应的危险因素，即杆状核中性粒细胞比值（SEG%）≥79.25%，总胆红素≥0.56 mg/dL。
2.2 欧美国家对IVIG无反应KD的预测研究
与此同时，欧美国家对IVIG无反应KD也进行了大量的研究。Dominguez等[11]对85例KD患儿研究得出降钙素原可能作为辅助诊断KD的指标，并指出当PCT≥0.5ng/mL时发生IVIG无反应的可能性更高，认为PCT一定程度上能预测IVIG无反应的发生。Shendre等[12]研究对112例KD患儿及其父母FCGR、CD40/CDH22和HLA-DQB2/HLA-DOB三个基因区域的多个位点进行复制，并研究不同位点与KD的易感性及IVIG疗效的关联。其结果表明，位于BAZ1A基因间区rs1200332 位点和位于STX1B基因内含子区域的rs4889606 与IVIG治疗的反应性相关，且有显著差异。
Tremoule等[13]对圣地亚哥IVIG无反应型KD患者的资料分析得出IVIG初治时间、中性杆状核细胞计数、GGT、经年龄纠正的血红蛋白水平是IVIG无反应的独立危险因素，并得出以下评分系统：(1)IVIG初治时间＜4天，（1分）；（2）中性带状核细胞计数≥20%，（2分）；(3)GGT≥60IU/L，(2分)；(4)经年龄纠正的血红蛋白水平≤-2.0，（1分）。当总分≥2分即为IVIG无反应型KD高危患者。此评分系统在该人群的敏感性和特异性分别为73.3%和61.9%。
目前仍未发现被全世界广泛接受并运用于临床的IVIG无反应KD的预测体系，这也要求多中心、更多的大样本研究探索预测价值更高的评分体系。
【参考文献】
[1]Fukunishi M, Kikkawa M, Hamana K, et al. Prediction of non-responsiveness to intravenous high-dose gamma-globulin therapy in patients with Kawasaki disease at onset[J]. Pediatr. 2000, 137 (2): 172-176.
[2]Wakiguchi H, Hasegawa S, Suzuki Y, et al. Relationship between T-cell HLA-DR expression and intravenous immunoglobulin treatment response in Kawasaki disease[J]. Pediatr Res. 2015, 77 (4): 536-540.
[3]Kobayashi T, Inoue Y, Takeuchi K, et al. Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patients with Kawasaki disease[J]. Circulation. 2006, 113(22): 2606-2612.
[4]Egami K, Muta H, Ishii M, et al. Prediction of resistance to intravenous immunoglobulin treatment in patients with Kawasaki disease[J]. Pediatr. 2006, 149(2): 237-240.
[5]Kuo HC, Hsu YW, et al. FCGR2A Promoter Methylation and Risks for Intravenous Immunoglobulin Treatment Responses in Kawasaki Disease[J]. Mediators Inflamm. 2015, 2015: 564625.
[6]Lin MT, Chang CH, Sun LC, et al. Risk factors and derived formosa score for intravenous immunoglobulin unresponsiveness in Taiwanese children with Kawasaki disease[J]. Formos Med Assoc. 2015 .
[7]Fu PP, Du ZD, Pan YS. Novel predictors of intravenous immunoglobulin resistance in Chinese children with Kawasaki disease[J]. Pediatr Infect Dis J. 2013, 32(8): e319-323.
[8]何跃娥,张园海,仇慧仙等.丙种球蛋白无反应型川崎病的预测指标[J].中国临床药理学与治疗学.2014, 19(12): 1393-1397.
[9]Lee SM, Lee JB, Go YB, et al.Prediction of resistance to standard intravenous immunoglobulin therapy in kawasaki disease[J]. Korean Circ J. 2014, 44(6): 415-422.
[10]Cho KH, Kang SJ. Clinically useful predictors of resistance to intravenous immunoglobulin and prognosis of coronary artery lesions in patients with incomplete kawasaki disease[J]. Korean Circ J. 2014, 44 (5): 328-335.
[11]Shendre A, Wiener HW, Zhi D, et al.High-density genotyping of immune loci in Kawasaki disease and IVIG treatment response in European-American case-parent trio study[J]. Genes Immun. 2014, 15(8): 534-542.
论文作者:叶晓春（综述）,张静（审校）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年8月第22期
论文发表时间:2016/8/3
标签：患儿论文; 评分论文; 体系论文; 因素论文; 危险论文; 球蛋白论文; 发生论文; 《医药前沿》2016年8月第22期论文;