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【摘要】胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）是胰岛素生长因子家族主要成员之一，IGF-1R在人类大多数肿瘤中呈过表达，也在肺癌的转化与恶性进展中起重要作用，与肺癌的发生、发展有密切关联。本文就IGF-1R在信号转导通路、与肺癌形成和发展的关系及其在靶向药物治疗方面的研究进展进行综述。
【关键词】胰岛素生长因子1受体；信号转导通路；靶向治疗；肺癌
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）23-0003-02
胰岛素生长因子家族（insulin-like growth factor system，IGFs）包括胰岛素生长因子-1（IGF1）、胰岛素生长因子-2（IGF2）和相应的受体胰岛素生长因子1受体（IGF1R）、胰岛素生长因子2受体（IGF2R）以及至少6类结合蛋白（IGFBP）[5]，其中，IGF1、IGF2为多肽类生长因子，IGF1R、IGF2R 是酪氨酸蛋白激酶受体家族的主要成员。IGFs不仅在生物体内发挥重要的生理功能，也在细胞的恶性表型的形成和维持上扮演了重要角色。IGF1R在肺癌等大多数肿瘤组织中呈高表达，参与肿瘤细胞增殖分化、侵袭、转移和抗凋亡等多种生物学效应[1]。靶向IGF1R的酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体可以有效抑制肺癌细胞的生长转移，提高肺癌对放化疗的敏感性[2]。因此，IGF-1R将有可能成为治疗肺癌的一个有效作用靶点。
1.IGF1R的分子结构
IGF1R 是一种跨膜酪氨酸蛋白激酶受体，定位于15q25-26，长约100kb，共有21个外显子，与胰岛素受体有60%同源性，由α、β两个亚单位通过二硫键结合形成的异二聚体(α2β2)。α亚基位于胞膜外，有一个半胱氨酸富集区域（cystcine-richodomain），可与IGF-1特异性结合；而跨膜的β亚基存在酪氨酸激酶催化亚单位，可催化自身磷酸化位点磷酸化，引起细胞内信号转导，产生促进细胞有丝分裂及组织器官的生长发育等生物学作用[3]。
2.IGF1R的信号转导功能
当IGF1R与相应配体结合后，空间构象发生改变，从而起始细胞内信号转导，促进有丝分裂、抗凋亡及调控肿瘤细胞侵袭转移。IGF-1R主要通过激活两条信号通路Ras-Raf-MAPK和PI3K-PKB/AKT，具体过程为：IGF-1R与配体结合后，酪氨酸激酶激活，受体本身磷酸化，进而形成胰岛素受体底物（IRS-1）、Grb2和鸟氨酸交换因子（S0s）等复合物，激活Ras蛋白，Ras磷酸化后进一步激活MAPK/ERK，ERK把信号传递到细胞核内而启动有丝分裂过程。同时磷酸化的IRS-1能激活PI3K，另外，IGF-1R自身磷酸化能直接结合PIP3的P85亚单位。从而启动PI3K介导的途径，发挥抑制凋亡的作用[4]。
3.IGF1R与肺癌发生、发展的关系
IGF1R为强的促有丝分裂因子，不但对正常组织有增殖效应，而且也是肿瘤基因转化的前提，在细胞的恶性表型的形成和维持上起着重要作用。IGF1R在大多数肿瘤细胞中呈高表达，也参与肺癌的发生和发展。Badzio等[5]研究发现小细胞肺癌肿瘤组织中IGF1R的蛋白阳性表达率和基因拷贝数达88%，两者有显著相关性。Tsuta K等[6]检测了179例腺癌、150例鳞状细胞癌,41例肉瘤样癌和9例大细胞癌患者癌组织中IGF1R蛋白表达阳性率分别为25.1%、69.3%、33.3%和12.2%，IGF1R基因拷贝数扩增则少见，约为8.4%；IGF1R蛋白阳性率与吸烟、肿瘤大小显著相关。Chang等[7]研究发现IGF1R过表达患者的肿瘤分期、乳酸脱氢酶水平显著升高，期无进展生存期和总生存期均明显缩短。Kim等[8]发现IGF1R蛋白高表达的肺癌患者对化疗敏感性下降，与整体生存明显相关。总之，IGF1R在肺癌组织中的过表达与肺癌的恶性行为密切相关。
4.IG1R与肺癌的靶向治疗
近年来，针对IGF-1R信号通路的靶向治疗研究取得了很大的进展，许多新的干预和治疗手段已经进入临床试验阶段，并展示出一定的应用前景，因此IGF1R是一个非常具有吸引力的肺癌治疗的靶点。
4.1 IGF1R小分子抑制剂
IGF1R小分子抑制剂能够选择性抑制IGF1R的酪氨酸激酶活性而阻断受体的信号转导。NVP-AEW541[9]是首个被报道的IGF1R激酶抑制剂，其对IGF1R选择性比InsR高27倍，能够下调 p-IGF1R 和 p-PKB 水平，抑制IGF1调节的生存信号和在软琼脂集落形成。Cosaceanu等[10]发现AG1024能够下调肺癌A549和U1810细胞IRS-1和Shc蛋白的磷酸化，诱导肺癌细胞的凋亡。目前，针对IGF-1R的小分子抑制剂如Linsitinib、NVP-ADW742、BMS-536924、BMS-754807等药物仍处于实验或临床试验研究阶段。由于IGF-1R与胰岛素受体存在高度同源性，可能会产生胰岛素样作用和引起复发性空腹低血糖的风险，这类药物的安全性及耐药机制仍需要进一步探索。
4.2 IGF1R单克隆抗体
IGF1R单克隆抗体可以竞争性抑制IGF1R与配体结合，靶向阻断IGF1R信号通路，抑制肿瘤生长。A12是一个完整的IGF1R单克隆抗体，Yeh J等[11]应用A12处理H526和H146小细胞肺癌细胞，能够明显抑制IGF-1R的活性，下调Akt的磷酸化水平，从而抵抗化疗的耐药性，与雷帕霉素联合用药具有协同作用。Figitumumab是一个IgG2类完全人源化的IGF1R单克隆抗体,是首个应用于晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验研究的IGF1R靶向药物。Figitumumab 联合铂类为基础的化疗方案虽然在Ⅱ期临床试验结果显示出令人鼓舞的效果[12],但是在Ⅲ期临床试验研究中，Langer等[13]研究却发现，Figitumumab与紫杉醇、卡铂联合用药效果并未优于单纯的化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者，总生存期无明显差异。
4.3 RNA干扰技术
RNA干扰技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。近年来，针对靶向IGF1R的特异性siRNA的有关实验研究成为了一个热点。Qian等[14]应用小干扰RNA沉默肺癌A549细胞IGFIR基因，抑制ERK1/2和Akt的活化水平，诱导肿瘤细胞凋亡,在裸鼠肿瘤内注射siRNA可以明显抑制瘤体生成。孔敏坚等[15]用靶向IGF-1R的siRNA转染A549细胞，癌细胞生长受抑制，细胞周期阻滞于G0/G1期，增加顺铂的化疗敏感性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆还有相关研究报道针对IGF-1R的siRNA可以增强肿瘤细胞的放疗敏感性。
5.结语与展望
目前有多项研究证实了IGF-1R信号转导通路在肺癌的发生发展过程扮演着关键角色，阻断IGF-1R信号通路可以抑制细胞生存，诱导细胞凋亡，有效抵抗肿瘤的发生、发展。因此我们相信，随着对IGF-1R结构功能的不断阐明，IGF-1R信号通路在肺癌进展中的作用也越来越为人们所重视，为肺癌的诊断治疗带来了新的希望。
【参考文献】
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基金项目：广东省科技计划项目（编号:2011B08071039）
论文作者:林育超1,石伟成2,刘勇2,黄旭杰2,王志刚3,詹
论文发表刊物:《心理医生》2015年23期
论文发表时间:2016/6/20
标签：肺癌论文; 细胞论文; 受体论文; 胰岛素论文; 靶向论文; 酪氨酸论文; 磷酸化论文; 《心理医生》2015年23期论文;