（2云南省第一人民医院呼吸与危重症医学科 云南 昆明 650500）
【摘要】 慢性阻塞性肺疾病（COPD）又称之为慢阻肺，是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的，并且可预防及治疗的疾病。该病特点表现为病程时间长、反复发作、迁延难愈，好发于老年人群。作为一类气道阻塞不完全可逆性疾病，患者症状表现以呼吸困难、气促、咳痰、喘息为主，呈进行性加重，临床诊断明确。临床部分研究提示，COPD发病与血嗜酸性细胞关系密切，因此，早期检测COPD患者嗜酸细胞含量，对临床诊断、治疗具有重要参考价值。本文就近些年来报道文献报道进行总结，为后续临床工作者提供理论参考意见。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病；血嗜酸性粒细胞；参考；临床诊断
【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）05-0014-02
Research progress on the relationship between chronic obstructive pulmonary disease and eosinophils
Wang Ruibin.
1 Graduate School of Kunming Medical University,Kunming,Yunnan 650500,China
2 Department of Respiratory and Critical Care Medicine, First People's Hospital of Yunnan, Kunming, Yunnan 650500,China
【Abstract】Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), also known as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), is a common disease characterized by persistent respiratory symptoms and airflow limitation, which can be prevented and treated. The disease is characterized by a long course of disease, repeated attacks, protracted and difficult to recover, predisposing to the elderly. As a kind of incomplete reversible airway obstruction disease, the main symptoms of patients are dyspnea, shortness of breath, expectoration and wheezing, which are progressively aggravated, and the clinical diagnosis is clear. Clinical studies suggest that the pathogenesis of COPD is closely related to blood eosinophils. Therefore, early detection of eosinophils in patients with COPD has important reference value for clinical diagnosis and treatment. This article summarizes the reports in recent years and provides theoretical reference for follow-up clinical workers.
【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease; Eosinophils in blood; Reference; Clinical diagnosis
慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为世界公认一种常见呼吸系统慢性疾病，该病发病率、病死率高，为世界第四位致死病因，影响到患者正常劳动能力、生活质量。我国作为COPD高发地区，近些年来，该病发病率呈直线上升[1]。一项流行病学调查结果提示[2]，我国7个地区约20245位成年人群流行病学调查提示，我国40岁以上患有COPD人数高达8.2%。造成COPD急性加重发生与气道中性粒细胞炎症联系密切，部分与嗜酸性粒细胞炎症相关，临床约20%～40%慢性阻塞性肺疾病稳定期患者气道存在嗜酸性粒细胞性炎症存在。临床部分研究表明[3]，外周嗜酸性粒细胞可作为COPD急性加重期标志物，与痰嗜酸性粒细胞相同。本文就血嗜酸性粒细胞与COPD之间关系研究进行以下综述，现报道如下。
1.嗜酸性粒细胞的生物学特征
嗜酸性粒细胞为白细胞一种，占白细胞总数1%～4%，特点表现为细胞核呈双叶，胞浆内含有大量嗜酸性颗粒。因病理过程发生于组织内，因此，会涉及到嗜酸性粒细胞选择性募集的分子机制。正常骨髓CD34+的多能干细胞为嗜酸性粒细胞主要来源。上述分化结果早期为粒细胞-单核细胞集落刺激因、白介素-3影响下形成，晚期会受到IL-5影响。在IL-5调节下成熟嗜酸性粒会释放入骨髓中循环中。上述启动因子使嗜酸性粒细胞从静止状态到高反应状态，启动过程中并非只为激活细胞过程，同时为趋化、脱颗粒及产生细胞因子过程。嗜酸性粒细胞会随着血液流动，会进入支气管血管上但不会浸润，除非通过黏附迁移方式通过整个支气管血管内皮。这种嗜酸性粒细胞从血液中优先黏附在各种不同组织，主要是通过嗜酸性粒细胞表面整合素、内皮上黏附分子相关作用下产生，常见为P-选择素、P-选择素糖蛋白配体-1。嗜酸性粒细胞胞质中次级颗粒中含有主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒过氧化物酶、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素四种特异性蛋白质。研究表明[6]，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白会附着于细胞膜上，进一步引起靶细胞膜电位不敏感，粒子非选择性毒性通道开放方便，能进一步促进毒分子进入，释放活性氧，碱性蛋白能引起迷走神经功能障碍，增加M2毒覃碱型受体平滑肌反应性，当吸入性抗原渗透进一步造成肺泡上皮裂解。上述颗粒自身存在细胞毒性作用，具有破坏保护性肺上皮屏障作用，促进炎症反应发生。
2.与慢性阻塞性疾病接受糖皮质激素治疗效果关系
血液中嗜酸性粒细胞的数量表现为昼夜周期性波动。清晨血嗜酸性粒细胞数减少，夜间细胞数增多。这种细胞数的周期性变化是与肾上腺皮质释放糖皮质激素量的昼夜波动有关的。当血液中皮质激素浓度增高时，嗜酸性粒细胞数减少；而当皮质激素浓度降低时，嗜酸性粒细胞数增加。提示我们是否能以血嗜酸粒细胞计数作为激素治疗COPD急性加重的效果预测及评估。何浪涛，何奕涛[7]早期小样本研究中发现，将临床60例COPD患者分为激素组，常规组，分别予以30mg波尼松治疗、安慰剂治疗，结果提示，激素组患者血液中嗜酸性粒细胞计数显著降低。稳定期中重度COPD患者中常见细胞为嗜酸性粒细胞气道炎症，当予以波尼松龙治疗可可降低患者血液中嗜酸性粒细胞计数，并进一步改善患者健康状况、运动能力。吴艳，赵寅滢，范晓东等[8]小样本双盲实验中发现，临床COPD患者接受短效波尼松治疗后，与临床上未接受激素治疗患者相比较，机体内血液嗜酸性粒细胞计数显著降低，结果证实，激素治疗能改善FEV1及生活状态。上述研究结果虽然表明血液中嗜酸性粒细胞计数与激素治疗COPD患者效果相关，但因样本量偏小，为进一步证实上述观点，需加大样本量。多数研究同样证实若患者嗜酸性粒细胞计数偏高，当COPD患者口服、吸入糖皮质激素能进一步改善症状，血液嗜酸性粒细胞为COPD患者停用糖皮质激素预测性指标。临床一项长期研究结果表明[9]，当予以激素治疗COPD患者直至血液中嗜酸性粒细胞计数恢复正常，能进一步减少COPD恶化。但临床部分研究表明[10]，对临床COPD患者予以糖皮质激素治疗，并不能有效缓解急性加重期患者症状，甚至会引起肺炎发生风险。因此，临床是否能根据血嗜酸性细胞计数作为选择激素治疗COPD的适应症，为一个亟待解决的问题。
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3.血嗜酸性粒计数在COPD患者中的稳定性研究
造成机体内血嗜酸性粒细胞水平受多种因素影响，常见为昼夜变化、运动、糖皮质激素应用等。相关研究表明吸入性糖皮质激素、口服糖皮质激素会对COPD患者机体内血嗜酸性粒细胞计数造成一定影响[11]。吸入性糖皮质激素会对机体外周血嗜酸性粒细胞水平有轻微影响，上述影响造成结果并不影响临界值对患者分层结果。口服糖皮质激素能有效降低外周血嗜酸性粒细胞细胞水平，但停药过后，嗜酸性粒细胞水平很快恢复至基线水平。根据嗜酸性粒细胞水平高低的分类对患者进行个体化的治疗可能对预防慢阻肺患者的急性加重有所帮助。对于嗜酸性粒细胞低水平亚组患者，固定剂量三联疗法（超细粉末固定剂量的布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵)在预防急性加重方面与噻托溴铵相仿[12]。同时，对临床COPD稳定期患者进行研究[13]，进行单次嗜酸性粒细胞计数能将患者分类。然而，其中需要注意为嗜酸性粒细胞计数均值特别接近阈值的患者，建议对嗜酸性粒进行二次测量，且两次测量时间间隔至少为14d，二次测量能相应提高正确分类的概率。既往研究表明血嗜酸性粒细胞计数与COPD急性加重风险增加相关。一项报道提示，普通人群中血嗜酸性粒细胞计数升高至0.34×109/L，则急性加重期风险会相应升高1.76倍。与此相比较，若仅使用血嗜酸性细胞大于2%这个截点，则急性加重风险增加仅能在临床慢阻肺病人中观察，普遍人群中未发现。因此，建议接近阈值人群对嗜酸性粒细胞进行二次测量。
4.血嗜酸性粒百分比与COPD患者细菌负荷的关系
细菌感染情况下会引起COPD患者肺部存在中性粒细胞炎症，上述炎症对糖皮质激素反应性差。对临床COPD稳定期、急性COPD加重期患者痰液进行检查，表明在稳定期时，与PPM（包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体等）阴性样本相比，PPM阳性患者痰液中嗜酸性粒细胞百分比显著降低，且与血液中嗜酸性粒细胞细胞计数下降程度无显著差别[14]。临床PPM加重期阳性患者血液中嗜酸性粒细胞计数显著降低，PPM阴性患者中血液嗜酸性粒细胞无变化。上述结果证实，COPD患者痰液细菌负荷量与嗜酸性粒细胞计数之间存在负相关。一旦出现细菌感染，会进一步改变中性粒细胞、嗜酸性粒细胞炎症状况，影响到患者对皮质激素反应。嗜酸性粒细胞增高患者对糖皮质激素反应性高主要因素与细菌感染水平较低有关。
5.外周血嗜酸性粒细胞百分比制定COPD患者治疗方案
临床中重度COPD患者予以吸入性糖皮质激素干预，能降低急性加重率，但个体治疗效果不一致，后期存在多变、潜在副作用，包括肺炎发生。沈洁，葛仁美，崔翔等[14]研究中得出相反结论，临床低嗜酸性粒细胞COPD患者接受吸入性糖皮质激素治疗，能缓解急性加重率。因临床各项研究之间嗜酸性粒细胞所占比例不同，但研究过程中均予以患者吸入性糖皮质激素治疗，造成研究结果不同。Yang IA[15]研究中对COPD患者予以吸入性糖皮质激素治疗，结果证实患者患肺炎风险性增加，但与嗜酸性粒细胞百分比无关。而李少霞，梁志华，陈琳等[16]研究中表明，仅有低嗜酸性粒细胞患者能观察到吸入性糖皮质激素治疗增加肺炎风险。对上述结果进行总结，日常研究中对患者痰液中嗜酸性粒细胞测定技术要求高，且成功率低，降低日常门诊中可行性。因COPD发病与外周血、痰液嗜酸性粒细胞技术存在合理相关性，因此，监测外周血嗜酸性粒细胞技术为方便、可操作选择。血液嗜酸性粒细胞百分比高的COPD患者予以吸入性糖皮质激素治疗比低嗜酸性粒细胞百分比患者在降低急性加重频率方面存在更好的获益。血液嗜酸性细胞百分比可作为简便、可行手段取指导特定患者更好指导临床医师对患者治疗，可依据患者外周血中嗜酸性粒细胞数量制定治疗方案。
6.小结
COPD气道相关炎症机制较为复杂，简单来说并非单一炎症细胞可反映该病产生原因。同样，嗜酸性粒细胞炎症在COPD中相关作用存在争议。气道嗜酸性粒细胞炎症与疾病急性加重期相关，为引起患者肺功能、健康质量下降重要因素。但并非临床所有COPD患者气道内均能见到嗜酸性粒细胞，多数患者需依靠血标本生化检查分析机体内嗜酸性细胞数量。现临床多项研究结果提示，对临床COPD患者可依据血嗜酸性粒细胞数量合理指导患者予以糖皮质激素治疗，使COPD患者获得最佳临床预后。深入了解嗜酸性粒细胞在COPD病程中作用，及时跟踪临床研究进展利于后期COPD精准治疗，为后续深入研究提供依据。
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论文作者:王瑞彬
论文发表刊物:《医药前沿》2019年5期
论文发表时间:2019/4/17
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