樊婷婷（贵州省 兴义市人民医院 血液内科 562400）
【摘要】目的： 观察氟达拉滨联合环磷酰胺（FC）方案治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的近期临床疗效和不良反应 方法： 回顾性分析 2010 年 2 月至 2016 年2 月就诊于我院经FC 方案治疗的 26 例 CLL 患者资料 结果:26 例 CLL 患者的完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率及总缓解（OR）率分别为38.46%， 26.92% 及65.38%，治疗过程中出现的不良反应主要为不同程度的骨髓抑制、 胃肠道反应和感染。结论氟达拉滨联合环磷酰胺对 CLL 近期疗效较好，耐受性好，极大地改善拟CLL 的预后，提高DFS。
【关键词】氟达拉滨；环磷酰胺；慢性淋巴细胞白血病【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-9753（2016）3-0369-02
慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）为淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，为血液系统恶性肿瘤之一。发病时，成熟淋巴细胞在血液、骨髓、淋巴结、脾、肝及其他器官中进行性聚集为CLL，而病开始仅在淋巴结、脾、肝等淋巴器官中聚集为SLL。CLL 的免疫表型可分为B 细胞CLL 和T 细胞CLL，大多数是B-CLL[1]。CLL 多发于中老年人，临床进展缓慢 ，惰性的套细胞淋巴瘤 (M C L) 除外，可向侵袭巴瘤转化，治疗后可缓解，但难以治愈。同时本病的异质性较大，临床表现、 自然病程、 实验室检查等差异性较大。本病为西方国家发病率最高的成人白血病，在北美国家最高，占所有成人白血病22.6%，平均年发病率为2.7/100000. 但亚太地区发病率极低，如我国仅占所有白血病的1.7%，年发病率为0.05/100000。CLL 的发病率随年龄的增长而增加。近年随着人口老龄化及诊断技术的提高和临床医生对本病认识的深入，其发病率也逐渐提高， 本文通过对2010 年 2 月至 2016 年 2 月我院收治的 CLL 患者的临床表现及实验室检查包括细胞形态学等相关临床资料进行回顾性。
1 资料与方法1．1 一般资料 本组26 例 , 男21 例、 女5 例 , 年龄44 ～ 71 岁，均根据临床表现、血常规、骨髓穿刺、骨髓活检或/和免疫分型等检测结果 , 按照《血液学诊断及疗效标准 》( 第 3 版 )[2] 确诊为慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。
1．2 纳入治疗的指针：CLL 在治疗前应该充分评估患者的病情，并根据治疗指征决定是否开始治疗。对于Rai 分期处于低危或中危的患者， 其开始治疗指征为： ① 明显的疾病相关症状， 如严重乏力， 盗汗， 体重减轻以及与感染无关的发热； ② 器官功能受到严重影响；③进行性的巨大肿块（ 脾脏达肋下 ６cm， 淋巴结直径大于 10cm）; ④ 进行性贫血； ⑤ 进行性血小板减少。对于Rai 分期处于高危（ Ⅲ～Ⅳ ） 期的患者， 应该开始治疗。CLL 治疗方案的选择要综合考虑疾病临床分期、 患者体能状况、 细胞遗传学异常以及前期治疗情况等因素， 针对不同患者采取个体化治疗方案[3]。
1.3 治疗方法 所有病例在确诊后采用 FC( 氟达拉滨+ 环磷酰胺) 方案化疗 , 氟达拉滨 25 mg/m2.d, 第 1 ～ 3 天或第 1 ～ 5 天;CTX 250mg/ m2.d, 第 1 ～ 3 天 , 28 ～ 30 d 为 1 周期。化疗期间同时给予止吐，保护胃黏膜，保肝，水化碱化尿液治疗，维持水电解质酸碱平衡加强支持治疗，积极防治并发症。当外周血白细胞计数< 1.5 ×109/L 时酌情使用粒细胞集落刺激因子; 血小板 < 20 ×109/L 时输注单采血小板 , 血红蛋白 < 60 g/L 时输注悬浮细胞红细胞,如出现感染则结合病情给予并酌情使用抗生素。
1.4 疗效评价 CLL 疗效标准（2008）按照阮长耿主编的《血液病高级教程》
1.5 统计学处理 采用 SPSS 17． 0 进行统计分析，采用 Fisher精确概率法统计分析不同分组患者的总缓解率，以 P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果2． 1 治疗效果26 例患者中，CR 10 例(38.46%)，PR 7 例(26.92%)，总缓解率为 65.38%。12 例Ⅰ期病例中，CR 7 例，PR 2例;8 例Ⅱ期患者，CR 6 例，PR 1 例 ;6 例Ⅲ、Ⅳ期患者，PR 仅1例，余5 例为NR。Rin Ⅰ、Ⅱ期总缓解率为 80． 00%, 明显高于Ⅲ、Ⅳ期期总缓解率(16.66 %)， 治疗总缓解率差异有统计学差异(P ＜ 0． 05)。26 例患者中,16 例完成 2 ～ 3 个疗程， CR 6 例,PR 4 例，;10例完成 4 ～ 5 个疗程，CR 4 例， P Ｒ 3 例， 2 例治疗过程中出现带状疱疹病毒感染，经治疗后好转。
2．2 不良反应 26 例 CLL 患者在治疗过程中均出现不同程度的骨髓抑制( 白细胞、 血红蛋白、 血小板减低)，其中 12 例(40．00%) 发生Ⅲ～Ⅳ度白细胞减低， 予以粒细胞刺激因子升白细胞治疗，效果良好; 血红蛋白和血小板减低主要为 Ⅰ～Ⅱ 度，发生例数分别为10 例(33．33%) 和 8 例(26． 67%)。化疗期间，所有患者均预防性应用止吐药物，合并乙型肝炎给予保肝治疗，26 例化疗期间18 均出现 Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应。6 例患者出现不同程度的感染( 其中2 例出现严重的肺部感染，1 例因抗感染治疗无效死亡)，2 例出现轻微肝功能异常，予以保肝药物治疗，复查肝功能好转。
3. 讨论氟达拉滨（Flu） 是嘌呤核苷类似物代表药物，具有抑制核糖核酸还原酶的作用，阻断DNA 的合成。它对分裂期和静止期的淋巴细胞具有选择性抑制作用，其作用机制抑制处于静止期细胞脱氧核苷酸（DNA）的修复及处于分裂期细胞DNA 的合成，阻断核糖核酸（RNA）转录并抑制其后的蛋白质合成，其生物活性不易受腺苷脱氨酶作用而失活. 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 的淋巴细胞用氟达拉滨处理后，出现广泛的DNA 断裂和以凋亡为特征的细胞死亡。目前， Flu 主要毒副作用是骨髓抑制（以 WBC 及PLT 少为主）。
免疫功能抑制（感染）， 由于 Flu 能长时间抑制 T 细胞免疫活性，使 CD4 计数和 IgG 水平下降，导致机体免疫力低下，感染发生率较高，故在应用过程中需高度警惕卡氏肺囊虫肺炎等机会性感染，适时予以预防感染治疗。而环磷酰胺（CTX），它既是一类广谱抗肿瘤药物，又是一类选择性不高的对G1 期及M 期有效的双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，主要作用于 DNA 发生交叉联结，抑制 DNA 合成[6]CLL 是多为老年发病的血液系统低度恶性肿瘤，生存期长短不一，可生存1-20 多年不等，在我国的发病呈上升趋势。传统治疗方案包括口服苯丁酸氮芥及 COP、CH OP 等多以烷化剂为主的治疗方案，但缓解率低，达到完全缓解时间较长。随着科学研究的不断深入，近年来对其发病机理及治疗均有了重大突破。至1998 年以来，研究证实氟达拉滨作为一种嘌呤核苷类似物，通过作用于DNA 聚合酶和核苷酸还原酶，能有效抑制 DNA 的合成，引起 P53的激活，并特异性作用于淋巴细胞，促进细胞凋亡[4]。Carney DA等[5] 研究结果，提示氟达拉滨联合环磷酰胺方案 CR 率 23% ，OR率 74% ，均较传统方案有显著提高。本组研究结果氟达拉滨联合环磷酰胺方案CR 率 80.00% ， OR 率 90. 91% ，与传统的一线方案CH OP 相比，CR 率及 OR 率明显提高。在不良反应方面，胃肠道反应及肝功能肾功能损害差异不明显。传统 CH OP 方案含激素类药物，易出现激素的短期及长期并发症，如血压升高，血糖升高等，而氟达拉滨单药或联合环磷酰胺主要血液学不良反应为骨髓抑制，免疫力下降， 部分患者出现骨髓抑制引起的感染及出血等并发症。
尽管存在个别氟达拉滨耐药病例，但与传统方案相比，氟达拉滨联合环磷酰胺的治疗方案（FC）完全缓解率高，达到完全缓解时间短，不良反应无明显增加，是目前首选的 CLL 一线治疗。
参 考 文 献[1] 阮长耿，沈志祥，黄晓军，血液病学高级教程，北京：人民军医出版社，2015.2 ISBN 978-7-5091-6856-1[2] 王欣，周香香，慢性淋巴细胞白血病的临床分期与治疗（C）北京. 临床血液学杂志 2014：09.001[3] 张之南，沈悌 . 血液病诊断及疗效标准 [ M ] . 第 3 版 . 北京：科学出版社， 2007： 139 - 144.[4] 方成， 徐卫， 徐敏， 等． 氟达拉滨和环磷酰胺联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病疗效分析［ J］ ． 中华血液学杂志，2011， 32(1):3 － 7．[ 5 ] C a r n e y D A ， W e s t e r m a n D A ， T a m C S ， e t a l ．Therapyrelatedmyelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemiafollowing fludarabine combination chemotherapy ［ J］ ． Leukemia，2010， 24(12):2056 － 2062．[6]Olivera MI,Martinez MP,Conti MI,et al.Permanent reduction ofmandibular size and bone stiffness induced in post-weaning rats by cy-Clophosphamide[J].Arch Oral Biol.2009.54(1):6-11
论文作者:樊婷婷
论文发表刊物:《中国医学人文》2016年第3期
论文发表时间:2016/6/2
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