（福建卫生职业技术学院附属福清医院 福建 福清 350300）
（福建医科大学福清教学医院 福建 福清 350300）
（福建省福清市医院 福建 福清 350300）
【摘要】 SAPHO综合征是一种独立的疾病，以滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨髓炎的不同组合为表现，是一种罕见的以皮肤和关节的明显炎症为表现的疾病。本病患者中存在TH17的活化，而非TH1和TH2。本病患者外周血中TH17增加，与其它单基因自身炎症性疾病（AID）患者表现相似。慢性复发性多灶性骨髓炎是一种相关的AID，起病一般在儿童期。本文对SAPHO患者使用生物制剂的文献进行回顾，同时简单报告了在临床上使用生物制剂治疗SAPHO综合征的经验。
【关键词】 SAPHO综合征；生物制剂；单基因自身炎症性疾病（AID）
【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）15-0007-02
Biological treatment progress of SAPHO syndrome (translation) Yu Jianyu, Lin Xing, Chen Han (translator).
Fuqing Hospital Affiliated Health Vocational and Technical College, Fujian Province, Fuqing 350300, China; Fuqing Teaching Hospital of Fujian Medical University, Fujian Province, Fuqing 350300, China; Hospital of Fuqing City, Fujian Province, Fuqing 350300, China
【Abstract】SAPHO syndrome is an independent disease, characterized for synovial inflammation, acne, impetigo, hyperostosis, and osteomyelitis different combination. It is a rare disease, the main performance as inflammation of the skin and joints. Patients was TH17 activation, rather than the TH1 and TH2. Patients was increased with TH17 in Peripheral blood, and was similar of patients with single gene autoinflammatory disease (AID). Chronic recurrent multifocal osteomyelitis is a relevant AID, usually in childhood onset. This article reviewed the SAPHO patients treatment it using biological agents, and simple reported the experience for treatment of SAPHO syndrome using biological agents in clinical.
【Key words】SAPHO syndrome; Biological agents; Single gene itself inflammatory diseases (AID)
前言
SAPHO综合征是一种独立的疾病，以滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨髓炎的不同组合为表现。本病是一种罕见的以皮肤和关节的明显炎症为表现的疾病，经常被忽视。脓疱病关节骨髓炎或Sonozaki综合征是一种临床特性相似的疾病。SAPHO综合征最初被划分为脊柱关节病。以后因为新证据的出现，本病才被认为是一种原发炎症性骨髓炎，属于自身炎症性疾病的范畴。近期，我们发现本病患者中存在TH17的活化，而非TH1和TH2，这种情况见于不同疾病活动度及不同的药物治疗后。本病患者外周血中TH17增加，与近期发现的其它单基因自身炎症性疾病（AID）患者表现相似。慢性复发性多灶性骨髓炎是一种相关的AID，起病一般在儿童期。
我们对SAPHO患者使用生物制剂的文献进行回顾。本文的数据提取自Medline和著作中的研究，截止时间为2014年3月。使用以下词条进行检索：SAPHO，单克隆抗体，抗TNF、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥昔单抗、阿那白滞素、利妥昔单抗和其他相关的生物制剂。
即使SAPHO和CRMO之间存在很多相似之处，包括治疗上，但在本文中我们没有纳入CRMO患者，而只是关注SAPHO患者。同时我们简单报告在临床上使用生物制剂治疗SAPHO综合征的经验。
1.SAPHO：临床表现
已知本病临床表现差异很大，发病隐匿，但大约50～70%的患者存在前胸壁（ACW）综合征，后者常累及胸骨、锁骨和/或胸锁关节，与慢性炎症性骨髓炎导致骨及周围组织的肿胀、不适和疼痛有关。中轴骨骼炎症可能引起单个或多发椎间盘炎、附着点或韧带骨赘形成及椎体周围钙化，附着点炎、骶髂关节炎和外周关节炎常见。这些病变及下颌病变都能够通过影像学检查发现。
皮肤受累常在关节症状前，但是可以出现在病程中的任何时间。掌指脓疱（PPP）、脓疱样银屑病（图1,2）及寻常型银屑病、严重痤疮和化脓性汗腺炎是本病最常见的皮肤病变。已有一些作者对本病与嗜中性皮病（如坏疽性脓皮病和Sweet’s综合征）的相关性进行了阐述。
本病常被误诊，也经常得不到及时诊断，因为它是一种罕见病，临床特征与很多其它疾病（如感染性关节盘炎、血清阴性脊柱关节炎和银屑病关节炎）相同。该病也可以出现肿瘤样表现。疾病的自然病程有两种主要类型：一种是自限型，病程6～12个，缓解后基本不复燃；另一种是慢性型，以加重缓解交替或持续疾病活动为特征。皮肤及肌肉骨骼表现在慢性病程中可独立发生。
图2：SAPHO患者手脓疱病的图片
2.诊断
非感染性、炎症性骨髓炎并PPP皮损是诊断的重要依据。ACW综合征是本病的典型表现，但不特异。需要进行细致的鉴别诊断，因为需要和很多其它疾病鉴别。只有趾指炎而没有葡萄膜炎属于典型的SAPHO临床表现，本病与HLA-B27也没有显著相关，这点和脊柱关节炎不同。Benhamou等根据他们的标准制定了纳入和排除的特征，以及值得考虑SAPHO综合征的相关因素。应排除感染引起的ACW、椎间盘炎和/或皮肤病变，如痤疮丙酸杆菌感染。在某些病例，需要骨髓病理检查以鉴别SAPHO综合征和肿瘤、肉芽肿及其它骨病。影像学检查有助鉴别诊断，MRI有助鉴别活动性骨病变，而CT能够发现骨髓炎及骨质增生、其他ACW病变。全身闪烁扫描（图3）尽管存在局限，但可能发现典型图像“牛头征”，提示ACW，有助证实临床怀疑，甚至可以在无症状部位也能发现。
图3：生物制剂治疗前后的99mTc骨闪烁扫描。
左图2008年见典型胸骨柄及胸锁关节、中轴受累。
右图2010年，治疗15个月后，见病灶活动度降低，疼痛也随之减轻。
3.传统治疗
NSAID常作为缓解疼痛及诊断期治疗的一线用药，但对大部分病例效果不好。关节内或全身使用糖皮质激素对大部分患者有效，但长期使用副作用大。而且停药时常出现皮肤和/或骨病变的复发。从上世纪90年代末开始，DMARD（如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素和来氟米特）已经开始广泛应用，得到的结果不尽相同。但是，大部分患者需要额外治疗，这种治疗往往是长期或多疗程的。人们猜测痤疮丙酸杆菌可能是SAPHO综合征的发病诱发因素，抗生素（特别是多西环素）是另一种可选择的治疗药物。但是，只有部分患者治疗有效果，而且，效果一般不是很好，停药后又会复发。二磷酸盐，特别是帕米膦酸，能够让部分患者获得快速但是短暂的止痛效果，并能够获得一定时间的部分或完全缓解。罕见皮肤病变治疗无效或病情恶化时诱导缓解无效的报道。
4.生物制剂治疗
表1总结了目前文献中所记载的用于治疗SAPHO综合征最常使用的生物制剂。
表1 “超说明书范围”用于治疗SAPHO综合征患者的生物制剂的总结
5.抗TNF-α药物
从2002年开始，很多系列病例报道指出，对常规药物治疗无应答或难治性SAPHO患者，可以选择抗TNF-α药物。大部分病例中使用标准剂量对骨、皮肤及关节表现有效，能够达到完全缓解或显著改善。TNF-α是一种前炎症细胞因子，对其他细胞因子（IL-1 β,IL-6和 IL-8）起到重要的调节作用，后者参与炎症、急相反应诱导及化学趋化作用。需要注意的是，超说明书范围使用抗TNF-α药物是基于骨活检中TNF-α表达增加、文献记载血浆IL-8和IL-18细胞因子调节异常，以及嗜中性反应异常，包括上调功能刺激下TNF-α的释放，这点在体外研究中易于受依那西普调节。另外，有人认为相关的嗜中性皮病中有强证据提示TNF-α也参与了发病机制]。这种细胞因子拮抗剂治疗脓疱型银屑病/PPP和化脓性汗腺炎的临床效果也得到了确认。
英夫利昔单抗是一种嵌合体TNF-α单克隆抗体，广泛应用于SAPHO患者，特别是在常规方法治疗失效后。它能够阻断TNF-α的作用，并诱导表达TNF-α的T细胞凋亡。另外，有文献报道，它对相关的嗜中性皮病有帮助。发表的个案及系列病例报道显示，很多英夫利昔单抗治疗的患者在骨、关节和皮肤炎症方面能够获得显著改善。但是，对PPP病灶的疗效不如骨关节病变。法国的研究人员报道皮肤病灶的复发或加重出现在3/6例患者。在其他慢性炎症性疾病中，英夫利昔单抗优于其他TNF-α阻滞剂因为它能够快速起效。但是在SAPHO综合征，我们和其他的作者没有发现这些抗TNF-α药物在症状改善的时间上存在差异。依那西普是一种重组可溶TNF受体，是最早的生物调节剂药物之一，治疗SAPHO综合征有效。但在我们的实践中，我们给3位患者使用了依那西普，效果不佳，对皮肤和骨病完全无效[7]。
阿达木单抗是一种完全的人单克隆抗体，针对TNF-α，该药通常2周皮下注射1次。很多作者都报道该药治疗SAPHO有效。在我们的慢性病程SAPHO患者队列中，我们给5位（总共10位）使用了本药。阿达木单抗治疗后3位（共5位）得到缓解，2位得到部分缓解。一位患者之前使用英夫利昔单抗获得缓解，但随后成功转换阿达木单抗，注射依从性更好。
Ben Abdelghani 和同事所进行的系列病例报道中，使用上述TNF-α抑制剂能够让三分之二的患者获得临床应答。Hayem等人的大队列研究初步结果显示TNF-α阻滞剂治疗能够使大部分患者获得部分或完全缓解。
PPP和化脓性汗腺炎在上述治疗患者中可能出现矛盾加剧（与病情缓解不相符）。已知这些现象的发生与SAPHO本病无关。患者使用TNF-α抑制剂后出现病情加重或无应答已经有人报道了。
6.抗IL-1药物
之前的文献显示SAPHO综合征患者存在P2X7–IL1β轴调节异常，有人考虑使用药物干扰这种细胞因子。阿那白滞素（一种重组IL-1受体拮抗剂）能够靶向抑制IL-1信号传导，文献报道小样本SAPHO患者中已证实有效。事实上，Colina等和 Wendling的报道中，该药作为一线生物制剂和对另外2位使用TNF抑制剂治疗效果不佳的患者均有效。有一位患者其他生物制剂及帕米膦酸治疗无效，使用阿那白滞素治疗2个月无效。还没有这些患者的中期随访及进一步数据，但我们正在尽力收集资料。还有，阿那白滞素的疗效究竟多大程度是因为阻断了IL-1α，抑或阻断了IL-1β，目前尚不清楚。
根据我们的个人经验，与PPP相关的严重胸骨及中轴病患者在NSAID、CCS、LEF、MTX、帕米膦酸、多西环素、英夫利昔单抗、依那西普治疗失效后使用阿那白滞素。阿达木单抗在最初2年有效，随后完全失效。阿那白滞素100mg每日皮下注射能够快速改善骨炎症（根据VAS和BASDAI量表判定）。但是，该药治疗2个月后因为严重的局部不良反应停用。
7.其他生物制剂的使用
目前发表的文献中还没有报道抗TNFα和阿那白滞素以外的生物制剂。我们的实践中，一位患者之前使用阿那白滞素治疗，然后换用戈利木单抗，后者是一种以TNFα为靶点的单克隆抗体。这种药物注射安全，耐受良好，但是6个月后因为完全无效停药。最后，在当地人权委员会的批准下，我们将该患者纳入Ustekinumab 组。Ustekinumab 是一种单克隆抗体，能够阻断IL-12和IL-23共有的p40亚单位。该药获得批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎。在PPP中证实了它的疗效。仅给予患者Ustekinumab90mg 皮下注射治疗，治疗6个月后患者的皮肤和骨关节症状显著改善。治疗仍在继续，临床、实验室和放射学随访也持续进行，以评估这种新治疗方案的长期有效性及安全性。
8.生物药物治疗SAPHO综合征相关的问题
评估治疗患者长期骨进展的数据缺乏，或者说主要来自短时间随访，但高达50%的患者可能出现新的部位或出现持续的骨病变。我们发现加入合成DMARD，特别是MTX，能够让大部分患者获益，至少是一段时间内。不过，尽管缺乏SAPHO患者的准确数据，我们联合使用MTX和抗TNFα以提高疗效，并降低抗药物抗体的形成。目前为止，生物制剂治疗SAPHO或CRMO患者的无效率尚未见具体报道。
9.讨论和结论
在过去的10年里，成功使用生物制剂治疗SAPHO综合征为这种罕见疾病的治疗提供了新的有效的武器。糖皮质激素、帕米膦酸和DMARD一般只有短暂的获益效果。抗TNFα药物被证实为一种好的治疗选择，特别是对于病程长，伴多次长时间复燃或是有慢性炎症证据的患者。
生物制剂治疗主要纳入那些长病程的患者，主要是那些多线常规治疗效果欠佳或治疗失败的患者。目前为止没有关于早期生物制剂治疗以及与DMARD比较的确切数据。
已经有人报道了抗TNFα药物治疗出现骨关节或皮肤病加重或无应答。让人意外的是依那西普治疗SAPHO患者无效。但是，只有一种抗TNFα药物治疗无效（比如我们系列中的依那西普）本身——来自实践观察，主要是来自小队列——我们可以将同类药物的差异归咎于单克隆抗体抑制TNFα作用机制的差异，这一现象在其它疾病的治疗中也存在。
另外，疾病存在的亚型尚未被认识，也可能和生物制剂治疗效果的差异有关。
IL-1阻滞剂阿那白滞素治疗有效使人们对本病的发病机制有了新的视角。SAPHO的发病机制始终不明确，但是人们越来越肯定它应该划分入多源性AID扩展谱中。之前发现P2X7–IL1β在SAPHO综合征存在调节异常。IL1β对Th17系的分化起着重要的作用。这点在过去的文献已经有了报道。最近来自人类和鼠的数据强调了IL1β过度分泌在AID的作用。罕见先天缺乏IL-1RA (DIRA)的儿童出现CRMO的表现型及皮肤脓疱病。DIRA的皮肤和系统特征与脓疱型银屑病和SAPHO综合征的相似，提示IL-1信号可能在这些疾病中也发挥了作用。除了SAPHO，阿那白滞素也已成功应用于CRMO和DIRA。它在许多AID上疗效是因为遗传还是获得性的病理机制，这点已经确定了。IL-1和TNFα阻滞剂的替代及不同效应是已知的，也可能涉及P2X7受体。固有免疫及适应性免疫系统调节异常与骨平衡紊乱在SAPHO的病程中起到核心作用。
另外，我们简要报告一例使用Ustekinumab 治疗一例对多种治疗失败或无法耐受的SAPHO患者。需要较长时间放射学及实验室随访证实患者现在治疗取得的良好结果。Ustekinumab治疗化脓性汗腺炎和PPP有效的报道已经有人做了。就我们所了解，之前还没有使用Ustekinumab 治疗SAPHO综合征的报道。这种抗IL12/IL23药物在PPP治疗上显示了治疗潜力，也要考虑它干扰IL23/TH17的可能，关于这点一个研究近期受阻了。需要进一步的观察以证实初步的临床观察结果，相对要注意的是：SAPHO和嗜中性皮病都有阵发性发热性炎症表现，涉及嗜中性粒细胞、前炎症细胞因子TNF-α,IL-8, IL-17的过度表达。IL-17是TH17细胞分泌的特异性细胞因子，它的促炎作用与TNF-α协同，诱导内皮活化的特定模式，维持并增强中性粒细胞向炎症部位迁移。因此，抗IL12/IL23药物在SAPHO的治疗上有更大的前景。
还有人提出了新的理论，使用新的抗IL-1拮抗剂canakinumab或rilonacept或IL-17拮抗剂可以作为最难治疗的SAPHO病例的选择。
目前为止，尚无依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗或阿那白滞素治疗SAPHO患者在疗效、长期预后、不良反应事件或随着治疗时间延长失效的报告。至今尚无生物制剂治疗本病的随机双盲研究。
【参考文献】
[1] Davide Firinu, Giuseppe Murgia, Maria Maddalena Lorrai,et al.Biological Treatments for SAPHO Syndrome:An Update[J]，Inflammation & Allergy-Drug Targets,2014,13,199-205
本研究承福建省福清市科技局科技发展基金资助
论文作者:俞建钰,林星,陈晗（译）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第15期供稿
论文发表时间:2015/7/31
标签：患者论文; 综合征论文; 是一种论文; 炎症论文; 生物制剂论文; 骨髓炎论文; 本病论文; 《医药前沿》2015年第15期供稿论文;