（昆明医科大学第二附属医院心血管内科 昆明 云南 650101）
【摘要】 冠状动脉粥样硬化性心脏病的形成和发展过程复杂，在我国，其发病率逐年上升，已成为重要的公共健康问题。炎症在动脉粥样硬化的过程中起重要作用，且与未来的心血管事件相关。炎症相关生化标记物如血清淀粉蛋白在冠状动脉粥样硬化性心脏病的诊断中具有借鉴意义。本文通过对血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein, SAA）合成、代谢、功能等方面进行阐述，了解近年来SAA在动脉粥样硬化发生发展过程中的作用及研究进展。
【关键词】血清淀粉样蛋白A；动脉粥样硬化；冠状动脉粥样硬化性心脏病
【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）06-0008-03
The Relation between the Serum Amyloid A and Coronary Atherosclerosis
Li Xijie (review), Cu Tianshu (troofreater).The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University Cardiovascular Internal Medicine, Kunming Yunnan 650101,China
【Abstract】The formation and development of coronary atherosclerotic heart disease is a complicated process, and inflammation which is associated with future cardiovascular events, play an important role in the process of atherosclerosis. Inflammation-related biochemical markers such as serum amyloid protein plays an important role in the pathogenesis of coronary atherosclerotic heart disease. To understand the role of the serum amyloid protein A (SAA) in coronary atherosclerosis and its research progress, we reviewed the synthesis, metabolism and function of SAA.
【Key words】 Serum amyloid A; Atherosclerosis; Coronary atherosclerotic heart disease
虽然心血管疾病的预防措施、心血管疾病的药物及心血管介入技术等诸多手段已获得广泛应用，病死率得以下降，但在我国，动脉粥样硬化性心血管疾病的患病率依然处于上升阶段[1]，心血管疾病的病死率仍然是非传染性疾病死亡的主要原因。动脉粥样硬化是心血管疾病的重要因素，动脉粥样硬化性心血管疾病已成为一个重要的公共健康问题。因此对粥样硬化性心血管疾病患者进行早期诊断、危险分层及愈后判断是临床实践中的关键问题。
1.炎症与动脉粥样硬化
近年来的研究表明，炎症在冠状动脉粥样硬化心血管疾病的临床进程中起着重要的作用：与内皮功能紊乱、动脉粥样硬化及动脉血栓的形成交织在一起，共同影响冠心病的进程[2]。而炎症标志物是判断动脉粥样硬化性心血管疾病很好的指标。血清中与炎症有关的生物标记物血清白介素（interleukin, IL）-6、期过氧化物酶、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid, SAA）、纤维蛋白原等浓度升高与冠脉斑块炎症水平密切相关。SAA在机体急性炎症（如外伤、感染等）和各种慢性炎症状态（如肥胖、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎）下有不同程度的血清学变化，与机体的炎症水平密切相关[3]。研究显示，SAA有炎症和内皮功能障碍的潜在调节作用，有可能产生的心血管事件的不良后果[4]。
心脏生化标记物作为对动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗和预后评估的依据，因其早期、敏感、特异、准确性、重复性好和操作简便等优点，已经越来越成为人们关注。临床上常用的生物标志物如肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白，都需要至少6～12小时才能达到敏感的峰值。由于动脉粥样硬化性心血管疾病的病情发展及预后的复杂多样性，要在急诊时对可疑急性心血管疾病患者进行早期、迅速、准确的判断，是降低病死率并提高患者生存质量的关键。近年来，SAA因其敏感的急性期反应蛋白的特性近年来受到了广泛关注。
2.SAA与动脉粥样硬化
SAA属于急性时相反应蛋白。正常情况下，SAA以恒量（1～5mg/L）存在，但在急性炎症反应过程中由肝脏细胞大量分泌，在炎性刺激4～6h之后，SAA水平就可以迅速上升，24-48h内可达到500-1000mg/L，甚至1000倍以上，因此SAA被认为是一个敏感的急性期反应蛋白[5]。SAA也是一种多态性蛋白，在人体中主要包含4种蛋白亚型：SAA1、SAA2、SAA3和SAA4。SAA家族包含急性期SAA（A-SAA）和组成性SAA（C-SAA）两种主要产物。SAA1和SAA2合成的A-SAA，在炎症性疾病增加。A-SAA中有主要两种亚型SAA1和SAA2。SAA3是假基因，C-SAA是SAA4，在炎症反应中无明显升高，不构成淀粉样纤维[6]。此外，人类的脂肪细胞、血管内皮细胞等肝外组织也能合成分泌SAA。急性期反应时，肝细胞在促炎因子刺激下合成A-SAA，并释放入血，迅速与高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）结合，取代载脂蛋白A1成为HDL上的主要载脂蛋白[7-8]。其与周围组织的胆固醇结合，导致HDL不能有效地将周围组织的胆固醇转运至肝脏代谢，促进胆固醇转运至周围组织，增强对巨噬细胞的亲和力，增加脂质在内皮下沉积，导致斑块内的结构发生改变，增大斑块的不稳定性，促进动脉粥样硬化的发展，增加促炎性细胞因子的分泌如刺激中性粒细胞和淋巴细胞[9]，并诱导内皮功能障碍[10-12]。
血浆中SAA水平升高是急性心血管事件患者的炎症反应的介导因子，有可能促进动脉粥样硬化的形成和并发症的发生[10]。有研究显示，急性冠脉综合征患者其血浆中SAA水平明显比稳定性心绞痛患者升高，SAA可能促进ACS患者的炎症状态[10-11]。研究中发现，血清水平的升高和造影显示的冠脉狭窄（狭窄程度>50%）具有显著的独立相关性，并且与心血管不良事件的发生率显著相关, 而其血清水平与进展程度密切相关[13]。
Antonio[12]通过二维电泳（2-DE）结合质谱（MS）分析进行颈动脉内膜切除术的患者血浆极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和HDL的载脂蛋白成分的综合方法，发现急性期SAA作为颈动脉粥样硬化的潜在标志，是LDL的急性期载体。其进入血管壁内皮下间隙，在急性期的SAA积累在血管壁内皮下间隙可能产生有害的影响。动脉粥样硬化往往伴随有血管内皮细胞的功能障碍及单核-巨噬细胞浸润等特征[10-11]。通过SAA的引诱各种炎性细胞被募集动物血管壁上，对血管进行刺激，TF和TNF-α结合单核/巨噬细胞，特别是在血管斑块的淋巴细胞丰富的地区堆积，从而促进动脉粥样硬化病变中的富含脂质的核心的高度亲血栓形成性能。随后的基质降解酶的表达将导致斑块的不稳定性[11]。潜在地增加再次发生急性炎症的机率，血清中SAA可能促使单核细胞粘附和趋化到动脉壁，导致动脉血管壁的屏障功能改变，并增加血管壁脂质含量。SAA与HDL相关联，加强脂质代谢的影响和在病变处参与胆固醇逆向[14]。血管内皮功能受损作为起始因素，导致血浆中LDL渗透到内皮下，经过氧化修饰成氧化性低密度脂蛋白（oxLDL），血浆中单核细胞在单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等相关刺激下，迁移到血管壁吞噬oxLDL变成巨噬细胞，进一步形成泡沫细胞从而启动脂纹形成，形成动脉粥样硬化早期病理改变。
泡沫细胞产生多种生长因子和促炎介质包括IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等，这些炎症介质、血管平滑肌细胞、富含胶原蛋白的基质和脂质沉积促使斑块形成。泡沫细胞最终不能代谢掉脂质成分而发生破裂和自身凋亡，病变晚期，斑块内炎症促进脂核增大，管腔狭窄甚至闭塞。纤维帽平滑肌细胞凋亡，纤维帽变薄，斑块破裂诱发血栓形成，导致心血管急性事件发生。SAA在上述炎症反应过程时，白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等细胞因子刺激并诱导其大量表达。
SAA在诱导泡沫细胞的形成过程中，C-jun氨基末端激酶（JNK）信号参与此过程[15-16]。Ha Young Lee[15]等人发现一个LOX1拮抗剂显著地抑制SAA-刺激的泡沫细胞的形成。此外，还通过核因子-KB（NF-KB）刺激的清道夫受体、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体（LOX1）的表达，诱导的泡沫细胞的形成，有助于动脉粥样硬化的形成和发展。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆甲酰化肽样受体（FPRL1）是在中性粒细胞中的一种G-蛋白偶联受体[17-18]，FPRL1是一种能介导SAA绑定的受体，它与SAA结合后可激活NF-KB和MAPK，从而上调炎症因子基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和正五聚体蛋白（PTX3）的表达，进而在SAA介导的炎症反应过程中发挥作用。这些结果证明SAA在动脉粥样硬化的形成过程中起关键作用。SAA是动脉粥样硬化的危险标记物，其血清水平的升高可以加速动脉粥样硬化的进展。
有学者[19]研究了动脉粥样硬化载脂蛋白E缺陷小鼠，发现SAA诱导人主动脉内皮细胞（HAECs）中VCAM-1的表达，从而增强白细胞对HAECs在病变区域的结合形成粥样硬化斑块，IL-6和TNF-α的血浆水平与血浆SAA水平显著升高。而最近研究发现[20]，SAA缺陷并不影响雄性或雌性载脂蛋白E缺陷老鼠中载胆固醇分布或血浆甘油三酯浓度，缺乏内源性SAA1.1和SAA2.1载脂蛋白E缺陷老鼠不会影响动脉粥样硬化过程中载脂蛋白脂质沉积。对于以上结果考虑由于缺乏合适的动物模型，没有证据证明内源性SAA对动脉粥样硬化病变的形成是必需的。然而早期的研究中，发现与动脉粥样硬化中的低密度脂蛋白受体缺陷的程度有关。SAA有助于动脉粥样硬化可能与低密度脂蛋白受体缺陷小鼠相关。
3.展望
动脉粥样硬化是心脑血管病变的共同基础，炎症贯穿动脉粥样硬化病变的发生、发展和恶化的全过程，并在一定程度上决定着斑块的稳定性和自然进程。对于动脉粥样硬化性心血管疾病患者进行早期准确的诊断，及时调整治疗策略，有助于检测病情变化，会使患者获得良好的医疗收益。关于炎症的心脏生化标记物在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的应用，可以给动脉粥样硬化性心血管疾病患者的早期诊断、危险分层及判断预后提供重要的信息，通过对它的测定可以获知机体当前所处的病理生理状态。
SAA是敏感的急性期反应蛋白，正常情况下，SAA以恒量（1～5mg/L）存在，但在炎性刺激4～6h之后，SAA水平就可以迅速上升，24～48h内可达到500～1000mg/L。在临床临床试验中证实其与心血管不良事件的发生率显著相关。而进一步的实验证实，SAA的作用机制与LDL，HDL、泡沫细胞和载脂蛋白E都密切相关。SAA作为一种新的心脏生化标记物，因其敏感的急性期反应蛋白的特性，在心血管疾病的一级预防中有一定前景，而SAA应用于临床是否与年龄、体重指数等因素有相关性，其进一步的信号通路为何，仍然需要进一步研究和发现。
【参考文献】
[1] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心血管病预防指南，中华心血管病杂志[J].2011, 39(1):3-22.
[2] Alsheikh-Ali AA, Kitsios GD, Balk EM, et al. The vulnerable atherosclerotic plaque: scope of the literature [J].Annals of internal Medicine.2010,153(6): 387-395.
[3] King, VL, Thompson J, Tannock. LR. Serum amyloid A in atherosclerosis. Current Opinion in Lipidology[J]. 2011, 22(4), 302-307.
[4] Hua S, Song C, Geczy CL, et aI. A role for acute-phase serum amyloid A and high-density lipoprotein in oxidative stress. endothelial dysfunction and atherosclerosis. Redox Report[J].2009, 14(5): 187-196.
[5] 程亚萍，刘健.血清淀粉样蛋白A与冠状动脉粥样硬化性心脏病病理研究[J].医学综述，2007,13(18):1399-1400.
[6] 陈长强.血清淀粉样蛋白A在疾病中的研究进展[J].检验医学,2012,27{9): 776-779.
[7] Wroblewski, J. Jahangiri, A, De Beer, et aI. Nascent HDL formation by hepatocytes is reduced by the concerted action of serum amyloid A and endothelial lipase[J]. Joumal of Lipid Research.2011,52(12): 2255-2261.
[8] Kisilevsky R, Manley PN, Acute-phase serum amyloid A: Perspectives on its physiological and pathological roles[Jl. Amyloid,2012, 19(1): 5-14.
[9] Song C.Hsu K,Yamen E, et aI.Serum amyloid A induction of cytokines in monocytes/ macrophages and lymphocytes[J].Atherosclerosis. 2009,207(2):374-383.
[10]Witting PK,Song C,Hsu K,et aI.The acute-phase protein serum amyloid A induces endothelial dysfunction that is inhibited by high-density lipoprotein[JJ. Free Radic Biol Med.2011,51(7):1390-1398.
[11] Song C,Shen Y,Yamen E,et aI.Serum amyloid A may potentiate prothrombotic and proinflainmatory events in acute coronary syndromes[J].Atherosclerosis.2009,202(2):596-604.
[12] Antomo J.Lepedda.Proteomic Analysis of Plasma-Purified VLDL, LDL,and HDL Fractions from Atherosclerotic Patients Undergoing Carotid Endarterectomy: Identification of Serum. amyloid A as a potential marker[Jl. Oxidative Medicine and Cellular Longevity.2013,(2013) :1-11.
[13] Wu T, Dong Z, Geng J, Sun Y, Liu G, et al. Valsartan protects against ER stress-induced myocardial apoptosis via CHOP/Puma signaling pathway in strptozotocin-induced diabetic rats. Eur J Pharm Sci. 2011, 42(5):496-502.
[14] Chiba T, Chang, MY, Wang. S,et aI. Serum Amyloid A Facilitates the Binding of high-density lipoprotein from mice injected with lipopolysaccharide to Vascular proteoglycans[J]. Arteriosclerosis,Thrombosis and VascularBioiogy.2011,31(6) : 1326-1332
[15]Lee HY,Kim SD,Baek SH, et aI. Serum amyloid A stimulates macrophage foam cell formation via lectin-iike oxidized low-density lipoprotein receptor upregulation[J].BiochemicaJ and Biophysical Research Communications.2013, 433(1): 18-23.
[16]Lee HY, Kim SD, Baek SH,et al. Role of formyl peptide receptor 2 0n the serum amyloid A-induced macrophage foam cell formation[J].Biochemical and Biophysical Research Communications. 2013 .433(2):255-259.
[17] Satomura K, Torigoshi T,Koga T,et aI. Serum amyloid A (SAA) induces pentraxin 3 (PTX3) production in rheumatoid synoviocytes{J].Modern Rheumatology, 2013;23(1): 28-35.
[18] Dong Z, An F,Wu T,et al.PTX3,a key component of innate immunity, is induced by SAA via FPRL1-mediated signaling in HAECs[Jl. JournaJ of Cellular Biochemistry, 2011,112(8): 2097-2105.
[19] Dong Z, Wu T, Qin W,et aI.Serum Amyloid A Directly Accelerates the Progression of: Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient[Jl.Molecular Medicine 2011;17(11-12):1357-1364.
[20] De Beer MC,Wroblewski JM,Noffsinger VP, et al.Deficiency of endogenous acute Phase. serum amyloid A does not affect atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Arteriosclerosis,Thrombosis and Vascular Biology. 2014,34(2):255-261.
论文作者:李稀杰（综述）,楚天舒（审校）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第6期供稿
论文发表时间:2015-6-25
标签：动脉论文; 粥样论文; 炎症论文; 脂蛋白论文; 血清论文; 蛋白论文; 细胞论文; 《医药前沿》2015年第6期供稿论文;