摘要 原料药的制备离不开药物的研发，要想保证原料药制备工艺的可行性，就需要从源头开始控制，药物的研发就是原料药制备的开头，除了控制好源头外还需经过各种研发数据的不断累积、杂质的分析以及对原料和试剂用量的控制，在保证每个工艺的可行性意外还要保证起质量，最终形成成熟的原料药制备工艺。本文就针对原料药制备过程工艺和常见问题进行分析。
关键词：原料药；制备工艺；常见问题
在药品的制备过程中，原料药的制备是最初阶段，它是药品研发的基础。原料药制备的主要目的在于为临床以及药理毒理的研究提供合格的原料药，也是药品质量的保证，原料药的制备可以为药品的研发提供详细的药理信息，为形成成熟的药品制备工艺奠定基础，进一步实现原料药的工业化生产。因此加大原料药制备工艺和常见问题的研究力度是十分必要的。
一、现阶段我国原料药制备存在的主要问题
（一）生产工艺不是原审批工艺
由于对小试研究的不重视，致使小试工艺不完整，再加上对中试工艺研究的不仔细，不能有效意识到中试的关键作用。
（二）批准的工艺不生产
作为药品生产企业，要重视原料药的制备工艺，要按照原料药的研发规律，按照正确的工序，对原料药的制备实行全程控制，为原料药的工业化生产奠定基础。药品企业在研发药品的过程中一定要为原料药的研究提供科学合理的思路，将原料药的制备引上一条科学可持续发展的道路，促进原料药的创新研发，促进我国原料药制备工艺的更加成熟。
二、原料药制备过程工艺主要内容分析
原料药制备工艺的主要内容一般包括目标化合物的确定、合成路线设计、目标化合物的制备、结构的确认、工艺的不断优化、中试的放大研究最后就是原料药的工业化生产。
（一）工艺路线的选择
在选择工艺路线时，需要对所合成的目标化合物进行文献调研，对合成路线进行合理设计选择，对所选的合成路线进行综合分析，调研该化合物国内外的研究成果以及知识产权的认识，对合成化合物的工艺有个初步的评估，通过这些研究可以为药物的研发提供有效依据[1]。在原料药制备工艺路线的选择上既要有理论文献以及试验依据，还要有现行工艺路线的相对比。
（二）对起始原料、试剂以及有机溶剂的要求
在原料药制备的过程中，其质量的好坏以及工艺路线的稳定性是有起始原料以及反应试剂的质量决定的，由于起始原料以及反应试剂的规格不同，对原料药的工艺过程造成较大影响，由于反应试剂的质量不一致造成其中的杂志不相同。所以原料药在选择起始原料时要有一定的原则，要保证起始原料的质量，还要有供货商的检测报告，如果有必要还可以建立一定的内控标准。对于起始原料带入的杂质，必要时提供一定的质量控制方法，对于具有手性中心的起始原料应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。还要多了解起始原料在制备过程中所带入的杂质。在这个过程中可能出现一些问题就是直接通过中间体经过一二步反应制备成目标化合物，由于对所选起始原料的工艺不了解，对于起始原料所带的杂质了解不清晰，这样对最终产品的质量造成较大影响。对于试剂的选择，一般选用毒性较小的试剂。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆有机溶剂的选择一般不适用一类溶剂，对二类试剂还要控制使用。药物的制备过程中如果起始原料和反应试剂都带有一定杂质，如果在药物制备工艺中无法去除反应试剂以及起始原料杂质，又或者是杂质参与了反应，经会对最终产品造成很大影响。所以要对起始原料以及反应试剂中的杂质进行严格控制，制定有效的内控标准。主要是对原料药有质量影响的起始原料要制定严格的内控标准，还要不断优化工艺以及放大中试过程。
（三）对中间体质量的研究
要想保证药品的质量控制中间体的质量也是十分必要的。对中间体结构的研究也可以为产品的结构研究提供重要依据。在实际的制备工艺过程中，对关键中间体的质量进行控制，既保证了制备工艺的稳定性，要进一步保障了最终产品的质量。
（四）制备工艺的优化与中试放大
制备工艺的优化以及中试放大是原料药制备由实验室到工业化生产转变的必要阶段。也是能否工业化的重要体现，对制备工艺的稳定性以及工艺路线的可行性具有重要意义。原料药的工艺优化是一个动态过程，这是制备工艺中需要注意的。
（五）制备工艺数据的积累与分析
制备工艺数据的累计一是为了工业化生产提供依据，二是为保证药品质量提供依据。在药物研发的过程中数据积累贯穿整个过程。其数据积累的内容对很多都会有影响，比如工艺参数，投料质量，产品的收率以及检验结果等等，还要药物产品的生产批号日期以及用途。工艺数据的完整性对原料药制备是十分重要的。
（六）杂质的分析
杂质的分析可以得出杂质的出处，可以进一步完善原料药的制备工艺。在产品的精致过程中，有可能精制方法不一致，就会产生不同质量的产品，精制工艺的稳定是药品质量的保证。对产品工艺进行综合分析是检验工艺的可行性以及科学性的重要体现，是的参与原料药制备的研究者对整个工艺的利弊有一个整体的认识。我们都清楚，制药厂一般污染较严重，从环保以及劳保方面考虑，尽量避免使用有毒以及对环境造成危害的试剂，确定原料药的合成路线时要尽量避免采用对环境会造成较大危害的合成路线，结合生产工艺制定有效的“三废”处理方案。
三、原料药制备过程中常见的问题分析
首先就是工艺描述不清晰，工艺真实性受到质疑，失去了一定的研究价值。这样的质量标准无法保证药品的质量。其次就是不能说明不同阶段工艺的变化，从小试到生产阶段，有很多的生产工艺都会发生变化。第三是中间体的质量不能得到有效保证，尤其是异构体。第四是中试工艺与工业生产衔接不好。由于制备工艺数据积累不够。在中试工艺研究与工业生产研究中没进行有效研究，导致原料药制备工艺不成熟，最终不能实现工业化生产[2]。这些因素都会对原料药的制备工艺有所影响，在实际操作中应该重视这些问题。
四、结语
综上所述，在原料药制备工艺过程中要对每个工序进行控制，不断的积累制备工艺数据，不断进行杂质分析，还要控制好起始原料以及试剂的杂质，最终形成一个可行稳定的生产工艺，有效保证的原料药的质量，为药品的质量研究提供重要依据。
参考文献
[1]许杨兵.原料药设备发展趋势与新技术的应用[J].中国药物经济学，2012（04）
[2]何伍.原料药制备工艺变更研究中存在的问题[J].中国新药杂志，2009（17）
论文作者:张 君
论文发表刊物:《工程管理前沿》2019年第16期
论文发表时间:2019/10/17
标签：工艺论文; 原料药论文; 杂质论文; 质量论文; 试剂论文; 原料论文; 过程中论文; 《工程管理前沿》2019年第16期论文;